奥拉西坦研究及临床应用_0

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奥拉西坦研究及临床应用

奥拉西坦研究及临床应用郭瑞臣山东大学齐鲁医院临床药理研究所济南 250012 奥拉西坦（Oxiracetam）化学名为：

2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一种新的环状 GABOB 衍生物。

1974 年由意大利首先合成，为意大利 ISF S.P.A公司开发，1987 年 12 月在意大利首次上市，商品名为 Neupan，有口服剂型和注射剂型。

国内于 1997 年 2 月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市（商品名欧来宁），随后该公司又开发出其注射剂。

一药理作用 1. 作用机制奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可透过血脑屏障，刺激特异性中枢神经通路；可改善思维、记忆力和学习成绩，减少休克所致的记忆力损伤；拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转，增加对胆碱摄取的亲和力；可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性地激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢；可促进缺氧后 EEG 恢复，激活腺苷酸激活酶，增加 ATP 合成和能量储存，提高 ATP 转化和 RNA 合成，并有抗血小板凝聚作用。

2. 药理学研究 100、 300 或 1000mg/kg 灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、自发运动、运动协调性、电击刺激导致的痉挛，

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对兔子活体回肠运动、大鼠胆汁分泌及胃肠粘膜无明显影响。

100、 300 或 1000mg/kg，静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸、血压、心率及心电图。

奥拉西坦毒性较低。

急性毒性试验表明，灌胃给药 LD50大于 10g/kg，静脉给药LD50大于 2g/kg。

亚急性毒性试验表明，大鼠和狗灌胃给药连续 4 周每日 50、500、 3000mg/kg无死亡， 13 周每日 3000mg/kg 组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生；狗连续静脉注射 13 周每日 25、 300、 1000mg/kg 对体重和饮食无影响，大鼠连续腹腔注射 13周，每日 1000mg/kg 组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和 -球蛋白，可增加类脂类和高密度胆固醇。

长期毒性试验显示，大鼠灌胃给药连续 1 年每日 120、 600 和 3000mg/kg，出现软便和饮水量增加。

中高剂量组在给药开始时出现一过性饮食减少，高剂量组出现尿 pH 值降低、尿量增加、盲肠、肝、肾重量增加等，上述变化停药后即恢复正常。

奥拉西坦无致突变作用。

Ames 试验显示，奥拉西坦不增加沙门氏菌自发回复突变，即不引起基因突变； rec 试验显示，奥拉西坦不引起枯草杆菌重组缺陷性突变反应，即不破坏 DNA。

二药动学研究奥拉西坦口服吸收迅速，并分布于全身体液，

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 可透过血脑屏障，血浆蛋白结合率极低[7]。

於东辉等国产奥拉西坦胶囊的人体耐受性及药动学试验。

耐受性试验设置200、 400、 800、 1200、 1600 和 2019mg 剂量组，记录受试者服药前、后生命体征、神经系统功能和实验室检查等指标的变化及不良反应。

采用 t 检验对服药前后指标进行比较， 800、 1200、 1600、2019mg 各组血甘油三酯有所下降，其他指标差异均无统计学意义。

受试者未见头痛、眩晕、不自主运动及消化道不良反应，提示，人体对奥拉西坦能较好的耐受性。

奥拉西坦胶囊药代动力学试验， 10 名健康青年志愿者空腹一次口服 2019mg，其中 4 名拟合一室模型， 6 名拟合二室模型。

其药动学参数如表 1 所示。

表 1 健康志愿者奥拉西坦胶囊口服给药药动学参数参数一室二室 Tmax (h) 0.980.55 0.890.21 t1/2 (h) 3.341.59 5.741.41 Cmax (gml-1) 48.3418.350 55.9635.73 V (L) 36.1828.73 27.4521.16 同时进行的健康中青年和老年受试者的尿液药代动力学研究结果显示，药后48h 约有 33.8%~44.9%以原形经肾脏从尿中排出体外，老年受试者的排泄速率常数略低于中青年组，消除半衰期比中青组稍长，但无统计学差异[6]。

山东大学齐鲁医院对注射用奥拉西坦（石药集团欧意药业生产）健康志愿者不同剂量（2019mg、 6000mg）单次及多次给药（每日一

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次，连续 7 日）的药代动力学研究[5]。

相同剂量静脉注射给药奥拉西坦峰浓度较口服给药有明显提高，达峰时则缩短。

6000mg 组半衰期有所延长，但统计学处理两组间无显著性差异。

AUC 及 Cmax 与剂量存在一定的相关性。

多次给药奥拉西坦体内无蓄积。

药代动力学参数如表 2 所示，单次及多次给药血药浓度时间曲线如图 1、 2。

表 2 注射用奥拉西坦健康志愿者不同剂量单次及多次给药药动学参数剂量 2019mg 6000mg 单剂多剂单剂多剂 Tmax (h) 0.500.16 0.490.08 0.480.16 0.430.09 t1/2 (h) 3.840.64 4.140.82 4.732.20 4.831.31 AUC0-24 (gml-1h) 256.2616.84 259.3625.43 648.97117.76 604.63124.08 AUC0- (gml-1h) 276.7418.11 285.5927.38 664.30115.72 619.02124.99 Cmax (gml-1) 96.153.58 97.923.26 229.8337.80 230.7835.53 MRT (h) 4.390.39 4.870.69 4.490.49 4.390.48 单次给药血药浓度时间曲线050100150201950051015202530时间（h）浓度(g/ml)6000mg2019mg 图1 单次给药血药浓度时间曲线（n=10）多次给药血药浓度时间曲线050100150201950-50-40-30-20-100102030时间（h）浓度(g/ml)6000mg2019mg 图 2 多次给药血药浓度时间曲线（n=10）三临床评价奥拉西坦临床主要用于治疗理化因素引起的脑损伤，各种