生态毒理学 (14)

P450灭活
与P450共价反应
途径 I － 解毒过程； 途径 II － 毒物活化过程。
高反应性代谢物
药物或毒物 O
2
II
细胞色素P450
e－
e－
I
NADPH
低反应或中等 反应代谢物
自杀性底物的反应类型和靶作用部位
肝脏中，P450酶系代谢物的性质取决于在体内的生物化学反应。催化生物体内 环境毒物的生物化学反应的酶包括：单加氧酶、氧化酶和还原酶。
分布
生物转化 排出
活化 灭活
最后致坏 死性产物
直接及间接 相互作用
与DNA、RNA、蛋 白质、脂质等反应
肝坏死
有毒物肝外和肝内代谢机理示意图
肝外组织 血液 肝脏
有毒母体物质 有毒母体物质 有毒母体物质
非活性代谢物 非活性代谢物 非活性代谢物
机理 A 母体化学物是最终有毒物，对肝内或肝外组织、器官产 生损害。代谢只起到解毒功能。毒性作用点位特定性与 否取决于诸如选择性暴露、优先吸收、靶标组织内毒物 的累积，或出现特定受体或高易受作用点位。
肝外组织
有毒代谢物
有毒母体物质
非活性代谢物
肝外组织
有毒代谢物
有毒母体物质
非活性代谢物
血液 有毒母体物质
非活性代谢物
➢ 图(f)，污染物A约束机制X，污染物B约束机制Y，A不完全约束 机制Y，B不完全约束机制X，则两者的复合生态效应为部分协 同作用。
生态系统中化学物质交互作用
生态学效应
非交互作用 交互作用
作用点
相似
不相似
简单相似
独立
复杂相似
从属
复合污染试验研究的设计
有交互作用的正交试验设计
例如三因素两水平的试验，若考虑因素间的交互作 用则需采用特殊的正交表安排试验，如L8(27)正交表。 并列法
T = f(log[A]+log[B])} 抑制作用，独立作用，其它作用(如互逆协同，互逆拮 抗，互逆加和)； 复合污染问题的复杂性
重金属之间，有机污染物之间，有机污染物与无机 污染物之间的交互作用； 复合污染研究的复杂性
研究设计的组合数字庞大。
复合污染的指标体系
联合毒性指标 1) 毒性单元 2) 加和指数 3) 混合毒性指数 4) 半致死计量指数 5) 复合毒性指数 联合作用模型的假设检验
协同作用，拮抗作用，竞争作用，保护/掩盖作用， 加和作用。
{序列加和： T1 = f([A]+[B]), T2 = f([B]+[C]), …, Tn = f([Y]+[Z]), T = f(T1, T2, …, Tn)； 部分加和： T = f(log[A]+[B]))；
浓度加和作用： T = f([A]+[B])； 超加和作用：
Sm－ = {(1/(X1+RX2))[X12/1nW+(RX2)2/2nW+(X1+RX2)2/mnW
+[X1Ym1’+avg+X)]2R/b2Y22’avngW－(X(X－1+XRaXvg2))ຫໍສະໝຸດ Baidu(]Y}1m/2’avg－
不同反应性代谢物的解毒或活化
药物代谢酶体系的研究表明：
体系主要是由肝脏中细胞色素P450酶系构成，不仅参与药物的代谢， 而且也参与环境毒物的解毒或活化，其代谢物的性质取决于体内的 生化反应。
将水平数相同的正交表改造为水平数不同的正交表 的设计方法。应用这种方法可以将多水平因素试验安 排在较少水平的标准表上，同时也考虑了交互作用。
组合因素法
将两个水平较少的因素组合成一个水平较多的因素， 且安排至多水平正交表中进行试验。
均匀设计法
与正交设计相比，有五个优势：
1. 试验次数少，每个因素每个水平只作一次试验，试 验次数与水平数相等；
这 些 酶 的 一 些 外 源 性 底 物 能 引 起 组 织 细 胞 的 损 害 ， 被 称 为 自 杀 性 底 物 (suicide substrate)，其反应类型和在细胞色素中的靶部位如下表所示。
酶作用方式 单加氧化酶
氧化酶 还原酶
药物
反应类型
自杀性底物
在细胞色素中的主 要靶部位
氧加入于： (1) 硫中心 (2) 不饱和侧链
各自独立发挥作用： P = P1+P2－P1P2
独立作用于生物体： Pc = 1－(1－P1)(1－P2)…(1－Pn)
发生交互作用，对数计量－反应关系呈线性关系：
Y = a1 + blogX1 Y = a2 + blogX2 R = X1/X2, R = log－1[(a2－a1)]/b] Y = am + logXm Y = a1 + blog{[X1+RX2+K(RX1X2)1/2]Xm}, K = [Rm1－(X1+RX2)]/(RX1X2)1/2 U = (m－ )/Sm－
2. 因素的水平可以适当调整，避免高档次水平或低档 次水平相遇，防止试验中发生意外或反应速度过慢；
3. 自动处理数据，迅速准确求得有关方程式； 4. 便于分析各因素对试验结果的影响； 5. 可以定量预报优化条件及优化结果的区间估计。
复合污染的特点
生态系统复合污染普遍发生 如：污泥的土地处理，采矿的土壤污染，污水灌溉， 冶炼等工业，水体疏浚的沉积物，城市园地，大气混 合污染物，同一生物体中多种污染物； 复合污染生态效应机制多样化
电子转移(由药物 至血红素)
(1) 二硫化碳 (2) 乙烯乙炔
3, 5－二乙氧羰基 －1, 4－二氢可力 丁
(1) 脱辅基蛋白 (2) 血红素
血红素
电子转移(由血红 四氯化碳 素至药物)
血红素
亲电试剂 共价 细胞色素内的亲核中心 加合物
环境中致肝坏死化学物引发损伤的过程
环境中 致肝坏 死的化
学物
吸收
➢ 图(c)，若污染物A和B同时约束机制X，则曲线(2)为算术加和作 用，曲线(2)与(1)平行；
➢ 图(d)，若污染物B同时约束机制X和Y，A只约束机制X，污染 物B和A的交互作用为协同效应，如方格区(3)的反应曲线所示；
➢ 图(e)，污染物A降低污染物B的效应浓度，A约束机制X，B约束 机制Y，两者的复合生态效应为拮抗作用，如方格区(5)所示；
生态毒理学 (14)
产量曲线的应用
X，Y分别表示影响产量的两个不同机制，则有：
X+Y产量
➢ 图(a)，对单因子影响产量进行量化，以不同速率单独使用一种 化学污染物的剂量－响应曲线；
➢ 图(b)，污染物A约束机制X，污染物约束机制Y，则曲线(1)为序 列加和反应，与算术加和作用不同，反映在各自限制机制上的 差异；