艾滋病抗病毒治疗进展
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剂每日 1 次给药，无食物服用限制，与质子泵抑制剂无明显的药物间相互作用， 且对 QT 间期无明显影响。 我国第一个联合 NRTIs 和 NNRTIs 的复方制剂于 2018 年 7 月上市，包含奈韦拉 平 200 mg、齐多夫定 300 mg 及 3TC 150 mg，相比进口药物是更具性价比的选择。
10.34 mg/g
-2.97%
0.08
Eron JJ, Orkin C, Gallant J, et al. A week-48 randomized phase-3 trial of darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide in treatment-naive HIV-1 patients［J］. AIDS, 2018。
对恩曲他滨、拉米夫定、替诺福韦、阿巴卡韦耐药的患者中，48% 对依非韦仑表现 出交叉耐药性，而只有 15% 对利匹韦林表现出交叉耐药性，因此利匹韦林可以作 为其他 NNRTIs 治疗失败后的替代药物。
不良反应有恶心、呕吐、腹痛，皮疹，头痛、头晕，抑郁、失眠、谵妄，疲劳、肌 酐、丙氨酸转移酶、总胆红素、总胆固醇和低密度脂蛋白升高，以及攻击性增加。
在 CD4+T 细胞中更能有效转化为替诺福韦双磷酸盐（药物的活性形式）。 由于 TAF 有特殊的组织分布，血药浓度较低，故肾、骨毒性更低，已有许多临床
研究在初治、经治患者中证实了它短期内的安全性。也有报道称 TDF 相关的肾功 能损害在换用 TAF 后有所逆转 。 TAF 与恩曲他滨（emtricitabine, FTC）联合使用现已成为 6 岁以上非性活跃儿 童和青少年的首选NRTIs骨干组合。 传统的 NRTIs 不良反应多，对于不能耐受的患者，可替换为同类中毒性较小的药 物如 TAF 或其他种类药物。临床实践中，TDF 和 TAF 常可互换， TAF 的肾毒性和促骨质疏松作用较轻，但 TDF 具有价格优势，对血脂的影响较小。
3.整合酶抑制剂 INSTIs bictegravir（BIC）
BIC/TAF/FTC方案不含有 ABC，无须检测 HLA*B5701； BIC 不能和利福平同用，合并肾功能受损患者须谨慎使用； 目前无足够证据证明其在孕妇中的安全性，但与其结构相似的 DTG
对胎儿神经管发育有不良影响，故不推荐妊娠 12 周以内的孕妇及计 划怀孕的妇女使用该方案。
4.蛋白抑制剂 PIs
AMBER 试验
ART方案（将未经 ART治 48周病毒转阴 尿蛋白 / 肌酐比值下
疗 的 725 例患者随机分组）率
降幅度
DRV/COBI/FTC/TAF 91.4%
22.42 mg/g
骨密度改变幅度
+0.26%
胆固醇 / 高密度 脂蛋白比值中位 数升高幅度
0.20
DRV/COBI+FTC/TDF 88.4%
1.核苷类反转录酶抑制剂 恩曲他滨(emtricitabine,FTC)
恩曲他滨(FTC)为一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂,其化学结构与目前临床上广 泛使用的其他核苷类似物不同之处在于其 5- 碳位置上的氟基,作用机制类似于拉 米夫定(lamivudine,3TC),较拉米夫定血浆半衰期更长,抗病毒活性更好。2003年7 月 2 日得到美国 FDA 批准在美国上市。
****医院 ****
单链RNA病毒，反转录病毒科慢病毒属 中的人类慢病毒组
球型20面体，直径100～120 nm，双层 结构
包膜：gp120(外膜糖蛋白）、gP41（跨 膜糖蛋白）
核心：P24包裹两条正链RNA、逆转录酶 (RT)、整合酶(INT)和蛋白酶(PI)
分为Ⅰ型和Ⅱ型
3.整合酶抑制剂 INSTIs bictegravir（BIC）
ART方案
BIC/TAF/FTC
48 周内病毒载量得到有 89.0% 效抑制比率
不良反应
非常少
DTG/FTC/TAF DTG/ABC/3TC
93.0%
93.0%
少
少
1.Gallant J, Lazzarin A, Mills A, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a doubleblind, multicentre, phase 3, randomised controlled non_x0002_inferiority trial［J］. Lancet, 2017
孕妇使用的安全性尚不明确，WHO 关于此问题发布的指南建议准备怀孕及怀孕 8 周 内的妇女避免使用包含 DTG 的方案 （DHHS 则建议正在备孕及孕12 周内妇女避免使 用），初治者可使用以 EFV 为基础的方案，经治者根据耐药基因检测而做相应调整 。 孕中期和孕晚期的患者可使用含 DTG 的方案（如 DTG/TDF/3TC）；如果产后不能持 续有效避孕，则应换回以 EFV 为基础的方案。 青春期女孩及有怀孕可能的妇女若近期不计划怀孕，则可在有持续、可靠避孕措施的 情况下使用 DTG。 任何育龄期妇女使用 DTG 前均要做妊娠测试。
蛋白酶 新HIV颗粒
融合酶抑制 剂
ENF (T-20) 整合酶抑制 剂
Raltegravir CCR5抑制剂 Maraviroc
蛋白酶抑制剂 (PIs)
LPV, RTV， IDV*
非核苷类反转 录酶抑制剂 (NNRTIs)
EFV, NVP
核苷类反转录 酶抑制剂 (NRTIs) d4T, 3TC, AZT, TDF, ddI, ABC
中，RAL+TDF+FTC 是怀孕或有生育能力的成人和青少年的优选方案。
3.整合酶抑制剂 INSTIs 多替拉伟（dolutegravir, DTG） 以 DTG 为基础的方案相比以 EFV、DRV 为基础的方案能更快地降低病毒载量，提
升 CD4+T 细胞计数 ；且其耐药屏障高 ，病毒学失败风险低；与其他药物相互作 用少。
2.Sax PE, Pozniak A, Montes ML, et al. Coformulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide, for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1490): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial［J］. Lancet, 2017
（elvitegravir, EVG）、 多替拉伟（dolutegravir, DTG） 和 bictegravir （BIC） 以及尚在临床研究中的 cabotegravir。 总体而言，新一代 INSTIs 中DTG 和 BIC 将逐渐成为 ART 的主要优选药物。
3.整合酶抑制剂 INSTIs 拉替拉韦（raltegravir, RAL） RAL 是第一个被批准用于初治、经治患者的INSTIs。常规给药方式为 400 mg，2
体内外研究表明恩曲他滨具有以下几点: (1)抗病毒活性高,其抗病毒活性是拉米夫定的4～10倍; (2)有较好药动学特性,可以每天给药1次,使患者有更好的依从性; (3)恩曲他滨的毒性较小,安全性高,其IC50值比齐多夫定低95倍; (4)可以液体形式服用,特别适合于儿童。
由于恩曲他滨在细胞系统内表现出良好的药动学特性及低毒性,被视为抗 HIV 和HBV 的潜在良药。
2.非核苷类反转录酶抑制剂 多拉韦林（doravirine, DOR）
美国卫生和人力服务部（DHHS）颁布的指南推荐以 NNRTIs 为基础的初治方案中增 加 DOR。
III 期临床试验显示DOR+2NRTIs 和达芦那韦（darunavir, DRV）/RTV+2NRTIs 的 有效率一样，且发生腹泻、恶心、中断治疗的患者比例少于 DRV/RTV 方案。
利匹韦林在初次接受抗逆转录病毒治疗的患者表现出高度的抗病毒活性。该药安全 性高，药物间相互作用少，每天仅需服用一次，可与其他抗 HIV-1 药物以固定比 例组成复合疗法，具有良好的应用前景。
3.整合酶抑制剂 INSTIs 整合酶是逆转录病毒复制的必需酶，而且在人类细胞中没有类似物，因此成为
AZT
研究发展方向：更便捷的给药方式、更低的药物毒性、更强的病毒抑制效果和更高耐药屏障的抗病毒药物
1.核苷类反转录酶抑制剂 丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide, TAF）
TAF 为一种新兴的NRTIs，含 TAF方案的有效性并不劣于包含TDF的方案。 TAF 与 TDF 均为替诺福韦的前药，但相比 TDF，TAF 更易浓集于淋巴组织，且
吸附 ↓ 脱衣壳 ↓ 逆转录 ↓ 环化 ↓ 前病毒 ,整合 ↓ 转录, 翻译 ↓ 核心颗 粒装配 ↓ 出芽
NNRTIs作用位点
PIs作用位点
整合酶酶抑制剂 作用位点
新HIV原料
HIV RNA 反转录酶
HIV DNA 在细胞核 内与人体 DNA整合
融合酶抑制剂 作用位点
HIV DNA NRTIs作用位点
次 /d。 研究提示，更改 RAL+TDF+FTC 方案中 RAL用法为1200 mg，1次/d,并不影响疗效 。 在美国儿科 ART 指南中，RAL 成为 0 ～ 6 岁儿童优选的含 INSTIs 的 ART 方
案。 在更新的美国 CDC 非职业性暴露后预防指南和欧洲艾滋病临床协会（EACS）指南
综合这些优势，2016 年起各指南均将其列入首选的初治一线用药。DTG 目前有单 药制剂和阿巴卡韦（abacavir,ABC）/3TC/DTG 复方单片制剂。后者在使用前应进 行 HLA-B*5701 的筛查，以预测 ABC 相关超敏反应的发生风险。
3.整合酶抑制剂 INSTIs 多替拉伟（dolutegravir, DTG）
4.蛋白抑制剂 PIs
常用增效蛋白酶抑制剂（boosted-protease inhibitor, bPI）主要有 LPV/RTV、 DRV/COBI（达芦那韦/考比司他）和 DRV/RTV。
以DRV 为基础的四合一单片制剂（DRV/COBI/FTC/TAF），分别于 2017 年、2018 年在欧洲及美国上市。这是近年来首个含 bPI 的四合一制剂。
DHHS 指南中将 DOR/TDF/3TC 和 DOR+TAF/FTC 列入次优推荐药物 。 DOR 对常见的含有抗 NNRTIs 传播性突变位点K103N、Y181C 和 G190A 的 HIV 有
效，且比EFV有更高的耐药屏障 。 DOR 使用时应注意不能与利福平和 RTV 合用。 DOR单片制剂由 100 mg DOR、300 mg 拉米夫定、300 mg TDF 组成。优势：单片制
治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标。 INSTIs 类药物不断出现并成为 ART 优选药物。 INSTIs 通过阻断病毒 DNA 整合至宿主 DNA 的过程来影响病毒的复制，具有高
效低毒、药物间相互作用少、耐药率低和服药方便等优点。 目前 INSTIs 主要有拉替拉韦（raltegravir, RAL）、 艾维雷伟
2.非核苷类反转录酶抑制剂 利匹韦林(rilpivirine，RPV )
III 期临床试验显示在降低病毒载量方面，利匹韦林与依非韦伦效果相同。48 周 治疗后，利匹韦林组和依非韦伦组分别有 83% 和 80%受试者的血液 HIV 检测结果 为阴性。接受利匹韦林的患者中，治疗开始时病毒载量较高者比较低者对药物治疗 无应答的比例更高。因此，我国指南指出仅用于病毒载量<10^5拷贝/ml和CD4+T 淋 巴细胞>200个/μl的患者。此外，利匹韦林治疗失败者比依非韦伦治疗失败者出现 耐药性的比例更高。
10.34 mg/g
-2.97%
0.08
Eron JJ, Orkin C, Gallant J, et al. A week-48 randomized phase-3 trial of darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide in treatment-naive HIV-1 patients［J］. AIDS, 2018。
对恩曲他滨、拉米夫定、替诺福韦、阿巴卡韦耐药的患者中，48% 对依非韦仑表现 出交叉耐药性，而只有 15% 对利匹韦林表现出交叉耐药性，因此利匹韦林可以作 为其他 NNRTIs 治疗失败后的替代药物。
不良反应有恶心、呕吐、腹痛，皮疹，头痛、头晕，抑郁、失眠、谵妄，疲劳、肌 酐、丙氨酸转移酶、总胆红素、总胆固醇和低密度脂蛋白升高，以及攻击性增加。
在 CD4+T 细胞中更能有效转化为替诺福韦双磷酸盐（药物的活性形式）。 由于 TAF 有特殊的组织分布，血药浓度较低，故肾、骨毒性更低，已有许多临床
研究在初治、经治患者中证实了它短期内的安全性。也有报道称 TDF 相关的肾功 能损害在换用 TAF 后有所逆转 。 TAF 与恩曲他滨（emtricitabine, FTC）联合使用现已成为 6 岁以上非性活跃儿 童和青少年的首选NRTIs骨干组合。 传统的 NRTIs 不良反应多，对于不能耐受的患者，可替换为同类中毒性较小的药 物如 TAF 或其他种类药物。临床实践中，TDF 和 TAF 常可互换， TAF 的肾毒性和促骨质疏松作用较轻，但 TDF 具有价格优势，对血脂的影响较小。
3.整合酶抑制剂 INSTIs bictegravir（BIC）
BIC/TAF/FTC方案不含有 ABC，无须检测 HLA*B5701； BIC 不能和利福平同用，合并肾功能受损患者须谨慎使用； 目前无足够证据证明其在孕妇中的安全性，但与其结构相似的 DTG
对胎儿神经管发育有不良影响，故不推荐妊娠 12 周以内的孕妇及计 划怀孕的妇女使用该方案。
4.蛋白抑制剂 PIs
AMBER 试验
ART方案（将未经 ART治 48周病毒转阴 尿蛋白 / 肌酐比值下
疗 的 725 例患者随机分组）率
降幅度
DRV/COBI/FTC/TAF 91.4%
22.42 mg/g
骨密度改变幅度
+0.26%
胆固醇 / 高密度 脂蛋白比值中位 数升高幅度
0.20
DRV/COBI+FTC/TDF 88.4%
1.核苷类反转录酶抑制剂 恩曲他滨(emtricitabine,FTC)
恩曲他滨(FTC)为一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂,其化学结构与目前临床上广 泛使用的其他核苷类似物不同之处在于其 5- 碳位置上的氟基,作用机制类似于拉 米夫定(lamivudine,3TC),较拉米夫定血浆半衰期更长,抗病毒活性更好。2003年7 月 2 日得到美国 FDA 批准在美国上市。
****医院 ****
单链RNA病毒，反转录病毒科慢病毒属 中的人类慢病毒组
球型20面体，直径100～120 nm，双层 结构
包膜：gp120(外膜糖蛋白）、gP41（跨 膜糖蛋白）
核心：P24包裹两条正链RNA、逆转录酶 (RT)、整合酶(INT)和蛋白酶(PI)
分为Ⅰ型和Ⅱ型
3.整合酶抑制剂 INSTIs bictegravir（BIC）
ART方案
BIC/TAF/FTC
48 周内病毒载量得到有 89.0% 效抑制比率
不良反应
非常少
DTG/FTC/TAF DTG/ABC/3TC
93.0%
93.0%
少
少
1.Gallant J, Lazzarin A, Mills A, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a doubleblind, multicentre, phase 3, randomised controlled non_x0002_inferiority trial［J］. Lancet, 2017
孕妇使用的安全性尚不明确，WHO 关于此问题发布的指南建议准备怀孕及怀孕 8 周 内的妇女避免使用包含 DTG 的方案 （DHHS 则建议正在备孕及孕12 周内妇女避免使 用），初治者可使用以 EFV 为基础的方案，经治者根据耐药基因检测而做相应调整 。 孕中期和孕晚期的患者可使用含 DTG 的方案（如 DTG/TDF/3TC）；如果产后不能持 续有效避孕，则应换回以 EFV 为基础的方案。 青春期女孩及有怀孕可能的妇女若近期不计划怀孕，则可在有持续、可靠避孕措施的 情况下使用 DTG。 任何育龄期妇女使用 DTG 前均要做妊娠测试。
蛋白酶 新HIV颗粒
融合酶抑制 剂
ENF (T-20) 整合酶抑制 剂
Raltegravir CCR5抑制剂 Maraviroc
蛋白酶抑制剂 (PIs)
LPV, RTV， IDV*
非核苷类反转 录酶抑制剂 (NNRTIs)
EFV, NVP
核苷类反转录 酶抑制剂 (NRTIs) d4T, 3TC, AZT, TDF, ddI, ABC
中，RAL+TDF+FTC 是怀孕或有生育能力的成人和青少年的优选方案。
3.整合酶抑制剂 INSTIs 多替拉伟（dolutegravir, DTG） 以 DTG 为基础的方案相比以 EFV、DRV 为基础的方案能更快地降低病毒载量，提
升 CD4+T 细胞计数 ；且其耐药屏障高 ，病毒学失败风险低；与其他药物相互作 用少。
2.Sax PE, Pozniak A, Montes ML, et al. Coformulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide, for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1490): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial［J］. Lancet, 2017
（elvitegravir, EVG）、 多替拉伟（dolutegravir, DTG） 和 bictegravir （BIC） 以及尚在临床研究中的 cabotegravir。 总体而言，新一代 INSTIs 中DTG 和 BIC 将逐渐成为 ART 的主要优选药物。
3.整合酶抑制剂 INSTIs 拉替拉韦（raltegravir, RAL） RAL 是第一个被批准用于初治、经治患者的INSTIs。常规给药方式为 400 mg，2
体内外研究表明恩曲他滨具有以下几点: (1)抗病毒活性高,其抗病毒活性是拉米夫定的4～10倍; (2)有较好药动学特性,可以每天给药1次,使患者有更好的依从性; (3)恩曲他滨的毒性较小,安全性高,其IC50值比齐多夫定低95倍; (4)可以液体形式服用,特别适合于儿童。
由于恩曲他滨在细胞系统内表现出良好的药动学特性及低毒性,被视为抗 HIV 和HBV 的潜在良药。
2.非核苷类反转录酶抑制剂 多拉韦林（doravirine, DOR）
美国卫生和人力服务部（DHHS）颁布的指南推荐以 NNRTIs 为基础的初治方案中增 加 DOR。
III 期临床试验显示DOR+2NRTIs 和达芦那韦（darunavir, DRV）/RTV+2NRTIs 的 有效率一样，且发生腹泻、恶心、中断治疗的患者比例少于 DRV/RTV 方案。
利匹韦林在初次接受抗逆转录病毒治疗的患者表现出高度的抗病毒活性。该药安全 性高，药物间相互作用少，每天仅需服用一次，可与其他抗 HIV-1 药物以固定比 例组成复合疗法，具有良好的应用前景。
3.整合酶抑制剂 INSTIs 整合酶是逆转录病毒复制的必需酶，而且在人类细胞中没有类似物，因此成为
AZT
研究发展方向：更便捷的给药方式、更低的药物毒性、更强的病毒抑制效果和更高耐药屏障的抗病毒药物
1.核苷类反转录酶抑制剂 丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide, TAF）
TAF 为一种新兴的NRTIs，含 TAF方案的有效性并不劣于包含TDF的方案。 TAF 与 TDF 均为替诺福韦的前药，但相比 TDF，TAF 更易浓集于淋巴组织，且
吸附 ↓ 脱衣壳 ↓ 逆转录 ↓ 环化 ↓ 前病毒 ,整合 ↓ 转录, 翻译 ↓ 核心颗 粒装配 ↓ 出芽
NNRTIs作用位点
PIs作用位点
整合酶酶抑制剂 作用位点
新HIV原料
HIV RNA 反转录酶
HIV DNA 在细胞核 内与人体 DNA整合
融合酶抑制剂 作用位点
HIV DNA NRTIs作用位点
次 /d。 研究提示，更改 RAL+TDF+FTC 方案中 RAL用法为1200 mg，1次/d,并不影响疗效 。 在美国儿科 ART 指南中，RAL 成为 0 ～ 6 岁儿童优选的含 INSTIs 的 ART 方
案。 在更新的美国 CDC 非职业性暴露后预防指南和欧洲艾滋病临床协会（EACS）指南
综合这些优势，2016 年起各指南均将其列入首选的初治一线用药。DTG 目前有单 药制剂和阿巴卡韦（abacavir,ABC）/3TC/DTG 复方单片制剂。后者在使用前应进 行 HLA-B*5701 的筛查，以预测 ABC 相关超敏反应的发生风险。
3.整合酶抑制剂 INSTIs 多替拉伟（dolutegravir, DTG）
4.蛋白抑制剂 PIs
常用增效蛋白酶抑制剂（boosted-protease inhibitor, bPI）主要有 LPV/RTV、 DRV/COBI（达芦那韦/考比司他）和 DRV/RTV。
以DRV 为基础的四合一单片制剂（DRV/COBI/FTC/TAF），分别于 2017 年、2018 年在欧洲及美国上市。这是近年来首个含 bPI 的四合一制剂。
DHHS 指南中将 DOR/TDF/3TC 和 DOR+TAF/FTC 列入次优推荐药物 。 DOR 对常见的含有抗 NNRTIs 传播性突变位点K103N、Y181C 和 G190A 的 HIV 有
效，且比EFV有更高的耐药屏障 。 DOR 使用时应注意不能与利福平和 RTV 合用。 DOR单片制剂由 100 mg DOR、300 mg 拉米夫定、300 mg TDF 组成。优势：单片制
治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标。 INSTIs 类药物不断出现并成为 ART 优选药物。 INSTIs 通过阻断病毒 DNA 整合至宿主 DNA 的过程来影响病毒的复制，具有高
效低毒、药物间相互作用少、耐药率低和服药方便等优点。 目前 INSTIs 主要有拉替拉韦（raltegravir, RAL）、 艾维雷伟
2.非核苷类反转录酶抑制剂 利匹韦林(rilpivirine，RPV )
III 期临床试验显示在降低病毒载量方面，利匹韦林与依非韦伦效果相同。48 周 治疗后，利匹韦林组和依非韦伦组分别有 83% 和 80%受试者的血液 HIV 检测结果 为阴性。接受利匹韦林的患者中，治疗开始时病毒载量较高者比较低者对药物治疗 无应答的比例更高。因此，我国指南指出仅用于病毒载量<10^5拷贝/ml和CD4+T 淋 巴细胞>200个/μl的患者。此外，利匹韦林治疗失败者比依非韦伦治疗失败者出现 耐药性的比例更高。