苯丙酮尿症
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苯丙氨酸（PA）：必需，约1/3用于合成蛋白，约2/3则在肝细胞通过苯丙氨酸 羟化酶（PAH）转化为酪氨酸，合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。
发病率：我国发病率约为1/11000
血浆苯丙氨酸(Phe)浓度 ＞120mol/L (2mg/dl)---HPA
先天性代谢性疾病 苯丙酮尿症（常见） 四氢生物蝶呤缺乏症（较少见）
遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
3
概述--疾病分类
酶缺陷(病因)分类
• 苯丙氨酸羟化酶缺乏（经典型） • 四氢生物蝶呤(BH4)缺乏（非经典型）
临床分类
• 经典型PKU（血Phe＞Phe1200umol/L） • 中度高苯丙氨酸血症(血Phe360~1200umol/L) • 轻度高苯丙氨酸血症(血Phe120~360umol/L) • 非经典型PKU（BH4缺乏症）
叶酸等。
尽早
其他治疗
• 长链脂肪酸治疗 • 苯丙氨酸裂解酶 • 酶替代疗法 • 干细胞移植等。 • 但与这些方法相比饮食治疗仍然是最安全、有效、经济的治
疗方法。
12Baidu Nhomakorabea
PKU治疗指南
2000年，NIH发布了PKU的第一个治疗指南 一生坚持苯丙氨酸限制性饮食。 （1）婴儿期-12岁时，血液的苯丙氨酸浓度120-360 μ mol/l （2）青春期，血液苯丙氨酸120-600 μ mol/l （3）成年期，血液苯丙氨酸120-900 μ mol/l PKU孕妇：怀孕前及孕期坚持治疗，Phe浓度处于120-360 μ mol/l，减少血液苯 丙氨酸浓度升高对胎儿影响的风险。 监测: 建议第一年每周1-2次，1-12年每月2次，12年后每月一次，怀孕期间每 周两次。
突变类型
突变频率
Missense
60.5%
Deletion
13.5%
Splice
11%
Silent
6%
Nonsense
5%
Insertion
1.8%
Exons or gene deletions/duplications ＜1%
国际PAH数据库收录的PAH基因突变在基因组上的分布统计
＞500 mutations ，高度异质性，种族、地域差异
“苯丙酮尿症患儿特殊奶粉补助项目”
国内首个大型PKU患儿特殊奶粉补助项目；首个探索PKU治疗和管理模式的项目
“同心同行，五载耕耘，希望花开，生命传奇” 500名受助患儿，中西部地区、贫困家庭的PKU患儿
中国第十个“中国预防出生缺陷日”
2009年12月-2014年9月12日
15
Thanks!
4
概述-- PKU的临床特点
PKU患儿出生时大多表现正常，未经治疗的患儿3～4个月后逐渐表现出
1.生长发育：3个月后可出现智能及生长发育落后，随年龄增大 而渐渐加重。重型者智商低于50，语言发育障碍尤为明显。 2.神经系统：约25%的患儿有癫痫发作，80%患儿脑电图异常。 肌张力增高，反射亢进。常有兴奋不安、多动和精神行为异常。 3.皮肤毛发：大多数患儿有色素减少，如头发棕色或黄色，皮
Phenylketonuria 苯丙酮尿症
主讲人：吴静 wujing2@genomics.cn
2014-10-24
目录
1
苯丙酮尿症概述
2
苯丙酮尿症发病机理
3
疾病诊断、治疗和指南
4
遗传咨询注意事项
5
56
不食人间烟火的天使 ——苯丙酮尿症（PKU）
发病率 1/11144
携带率
1/35
中国 ～12万患者
1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功 1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查 1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏 1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊 断开辟了道路。
2
概述--疾病背景
250
7
发病机理——PAH基因概况
12q23.2，全长80.72kb，编码区包含13个外显子，CDS长度为1359bp。
PAH突变在基因组分布的不均衡性 PAH基因的所有位置都存在突变，包括所有的外显 子、内含子、5’端非编码区和3’端非编码区；PAH基因突变主要发生在外显子。
8
发病机理——PAH基因突变频谱
每天的苯丙氨酸摄入量必须维持在不引起脑损害和满足生长发育所需量之间。
13
遗传咨询注意事项
PKU终生管理
• 饮食：每天苯丙氨酸摄入量控制，饮食控制至少需持续到青春期以 后。
• 新生儿可母乳喂养保证各类氨基酸供给，但应严格监测血苯丙氨酸 浓度。可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀 粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。家长对孩子的饮食品种、数 量、血苯丙氨酸浓度检验结果要有详细的记录。根据个体差异来制 定饮食方案； 需要注意补充维生素、微量元素和矿物质。维持在不 引起脑损害和满足生长发育所需量之间。
基因检测方法
• 经典苯丙酮尿症：PAH基因 • 四氢生物喋呤缺乏症：PTS,QDPR,GCH1,PCBD1 四个基因
11
PKU治疗
可治性的遗传病之一
饮食、药物治疗
• 低苯丙氨酸饮食是目前治疗经典型PKU的惟一方法，治疗的
目的是预防脑损伤。对于非典型苯丙酮尿症的治疗除了饮食 治疗以外，还应补充多种神经介质，如BH4、多巴、5-羟色胺、
QDPR PCBD1 GCH1
基因位置 12q23.2
长度
外显子 数量
80.7kb 13
编码蛋白
氨基酸个数
苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase)
452
6-丙酮酰四氢蝶岭合成酶（6-
11q23.1
7.6kb 6
pyruvoyl-tetrahydropterin synthase，
人变傻
头发变黄
皮肤变白
尿液鼠臭味
1
概述——疾病研究史
1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并 分离出苯丙酮酸 1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高 1947 年 Jervis 发 现 正 常 人 肝 脏 组 织 的 上 清 液 能 将 苯 丙 氨 酸 转 变 为 酪 氨 酸 ， PKU病人肝组织不能。
肤浅白而油腻。
4.其他特征：尿和汗液中有特殊的鼠臭味，患儿PAH活性为正常 人活性的0 ~ 4.4%。
BH4缺乏型（恶性PKU）：+神经系统症状出现较早且较严重， 常见肌张力减低、嗜睡、惊厥，如不经治疗，常在幼儿期死 亡。
5
发病机理—代谢途径
6
发病机理——PKU基因概况
基因
约99% PAH
PTS
10
疾病诊断
临床常规检测
• 1.血苯丙氨酸测定 • 2.尿苯丙酮酸试验 • 1）尿三氯化铁（FeCl3）试验：5ml尿液加入0.5ml的FeCl3试剂，尿呈绿色为阳性； • 2）2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验：1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂，尿液呈黄色,荧
光反应为阳性 • 3.尿蝶呤谱分析
145
PTPS）
4p15.32
25.8kb 7
二氢蝶呤还原酶(dihydropteridine reductase，DHPR)
244
10q22.1
5.28kb 4
4α-甲醇胺脱水酶(carbinolamine4α-dehydratase，PCD)
104
14q22.2
60.8kb 6
GTP环化水解酶(GTP cyclohydrolase，GTPCH)
• 治疗：已确诊为BH4缺乏症的患者，应依据酶缺陷情况予以不同治疗， 明确诊断后立即治疗，生后1个月内治疗更好
筛查及PKU孕妇的生育指导
• 孕前筛查，尤其有家族史；新生儿筛查，行相关的酶学或基因检测 以确诊；说明遗传风险及处理方案。
• 对于PKU女性建议妊娠是“计划”的
14
PKU的社会关注行动
孕前筛查
Gu Y, Lu K.PLoS One. 2014
http://www.pahdb.mcgill.ca/.
9
发病机理——PAH基因常见突变（中国人群）
Geographic distribution of the mutant PAH alleles within China Pediatric Research (2010)
发病率：我国发病率约为1/11000
血浆苯丙氨酸(Phe)浓度 ＞120mol/L (2mg/dl)---HPA
先天性代谢性疾病 苯丙酮尿症（常见） 四氢生物蝶呤缺乏症（较少见）
遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
3
概述--疾病分类
酶缺陷(病因)分类
• 苯丙氨酸羟化酶缺乏（经典型） • 四氢生物蝶呤(BH4)缺乏（非经典型）
临床分类
• 经典型PKU（血Phe＞Phe1200umol/L） • 中度高苯丙氨酸血症(血Phe360~1200umol/L) • 轻度高苯丙氨酸血症(血Phe120~360umol/L) • 非经典型PKU（BH4缺乏症）
叶酸等。
尽早
其他治疗
• 长链脂肪酸治疗 • 苯丙氨酸裂解酶 • 酶替代疗法 • 干细胞移植等。 • 但与这些方法相比饮食治疗仍然是最安全、有效、经济的治
疗方法。
12Baidu Nhomakorabea
PKU治疗指南
2000年，NIH发布了PKU的第一个治疗指南 一生坚持苯丙氨酸限制性饮食。 （1）婴儿期-12岁时，血液的苯丙氨酸浓度120-360 μ mol/l （2）青春期，血液苯丙氨酸120-600 μ mol/l （3）成年期，血液苯丙氨酸120-900 μ mol/l PKU孕妇：怀孕前及孕期坚持治疗，Phe浓度处于120-360 μ mol/l，减少血液苯 丙氨酸浓度升高对胎儿影响的风险。 监测: 建议第一年每周1-2次，1-12年每月2次，12年后每月一次，怀孕期间每 周两次。
突变类型
突变频率
Missense
60.5%
Deletion
13.5%
Splice
11%
Silent
6%
Nonsense
5%
Insertion
1.8%
Exons or gene deletions/duplications ＜1%
国际PAH数据库收录的PAH基因突变在基因组上的分布统计
＞500 mutations ，高度异质性，种族、地域差异
“苯丙酮尿症患儿特殊奶粉补助项目”
国内首个大型PKU患儿特殊奶粉补助项目；首个探索PKU治疗和管理模式的项目
“同心同行，五载耕耘，希望花开，生命传奇” 500名受助患儿，中西部地区、贫困家庭的PKU患儿
中国第十个“中国预防出生缺陷日”
2009年12月-2014年9月12日
15
Thanks!
4
概述-- PKU的临床特点
PKU患儿出生时大多表现正常，未经治疗的患儿3～4个月后逐渐表现出
1.生长发育：3个月后可出现智能及生长发育落后，随年龄增大 而渐渐加重。重型者智商低于50，语言发育障碍尤为明显。 2.神经系统：约25%的患儿有癫痫发作，80%患儿脑电图异常。 肌张力增高，反射亢进。常有兴奋不安、多动和精神行为异常。 3.皮肤毛发：大多数患儿有色素减少，如头发棕色或黄色，皮
Phenylketonuria 苯丙酮尿症
主讲人：吴静 wujing2@genomics.cn
2014-10-24
目录
1
苯丙酮尿症概述
2
苯丙酮尿症发病机理
3
疾病诊断、治疗和指南
4
遗传咨询注意事项
5
56
不食人间烟火的天使 ——苯丙酮尿症（PKU）
发病率 1/11144
携带率
1/35
中国 ～12万患者
1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功 1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查 1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏 1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊 断开辟了道路。
2
概述--疾病背景
250
7
发病机理——PAH基因概况
12q23.2，全长80.72kb，编码区包含13个外显子，CDS长度为1359bp。
PAH突变在基因组分布的不均衡性 PAH基因的所有位置都存在突变，包括所有的外显 子、内含子、5’端非编码区和3’端非编码区；PAH基因突变主要发生在外显子。
8
发病机理——PAH基因突变频谱
每天的苯丙氨酸摄入量必须维持在不引起脑损害和满足生长发育所需量之间。
13
遗传咨询注意事项
PKU终生管理
• 饮食：每天苯丙氨酸摄入量控制，饮食控制至少需持续到青春期以 后。
• 新生儿可母乳喂养保证各类氨基酸供给，但应严格监测血苯丙氨酸 浓度。可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀 粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。家长对孩子的饮食品种、数 量、血苯丙氨酸浓度检验结果要有详细的记录。根据个体差异来制 定饮食方案； 需要注意补充维生素、微量元素和矿物质。维持在不 引起脑损害和满足生长发育所需量之间。
基因检测方法
• 经典苯丙酮尿症：PAH基因 • 四氢生物喋呤缺乏症：PTS,QDPR,GCH1,PCBD1 四个基因
11
PKU治疗
可治性的遗传病之一
饮食、药物治疗
• 低苯丙氨酸饮食是目前治疗经典型PKU的惟一方法，治疗的
目的是预防脑损伤。对于非典型苯丙酮尿症的治疗除了饮食 治疗以外，还应补充多种神经介质，如BH4、多巴、5-羟色胺、
QDPR PCBD1 GCH1
基因位置 12q23.2
长度
外显子 数量
80.7kb 13
编码蛋白
氨基酸个数
苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase)
452
6-丙酮酰四氢蝶岭合成酶（6-
11q23.1
7.6kb 6
pyruvoyl-tetrahydropterin synthase，
人变傻
头发变黄
皮肤变白
尿液鼠臭味
1
概述——疾病研究史
1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并 分离出苯丙酮酸 1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高 1947 年 Jervis 发 现 正 常 人 肝 脏 组 织 的 上 清 液 能 将 苯 丙 氨 酸 转 变 为 酪 氨 酸 ， PKU病人肝组织不能。
肤浅白而油腻。
4.其他特征：尿和汗液中有特殊的鼠臭味，患儿PAH活性为正常 人活性的0 ~ 4.4%。
BH4缺乏型（恶性PKU）：+神经系统症状出现较早且较严重， 常见肌张力减低、嗜睡、惊厥，如不经治疗，常在幼儿期死 亡。
5
发病机理—代谢途径
6
发病机理——PKU基因概况
基因
约99% PAH
PTS
10
疾病诊断
临床常规检测
• 1.血苯丙氨酸测定 • 2.尿苯丙酮酸试验 • 1）尿三氯化铁（FeCl3）试验：5ml尿液加入0.5ml的FeCl3试剂，尿呈绿色为阳性； • 2）2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验：1ml尿液中加入1ml的DNPH试剂，尿液呈黄色,荧
光反应为阳性 • 3.尿蝶呤谱分析
145
PTPS）
4p15.32
25.8kb 7
二氢蝶呤还原酶(dihydropteridine reductase，DHPR)
244
10q22.1
5.28kb 4
4α-甲醇胺脱水酶(carbinolamine4α-dehydratase，PCD)
104
14q22.2
60.8kb 6
GTP环化水解酶(GTP cyclohydrolase，GTPCH)
• 治疗：已确诊为BH4缺乏症的患者，应依据酶缺陷情况予以不同治疗， 明确诊断后立即治疗，生后1个月内治疗更好
筛查及PKU孕妇的生育指导
• 孕前筛查，尤其有家族史；新生儿筛查，行相关的酶学或基因检测 以确诊；说明遗传风险及处理方案。
• 对于PKU女性建议妊娠是“计划”的
14
PKU的社会关注行动
孕前筛查
Gu Y, Lu K.PLoS One. 2014
http://www.pahdb.mcgill.ca/.
9
发病机理——PAH基因常见突变（中国人群）
Geographic distribution of the mutant PAH alleles within China Pediatric Research (2010)