第五章 芳酸及其酯类药物的分析

碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双 相滴定法或非水碱量法。
3. 水解特性
（1 ）芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的
性质可进行鉴别；
（ 2 ）利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，
芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量； （3）芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊 杂质。
4. 取代基特性 取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行
A.薄层色谱法 B.气相色谱法 C.高效液相色谱法 D.紫外-可见分光光度法 E.旋光法
目标检测
一、单项选择题（A型题）
5.《中国药典》2015年版阿司匹林及其制剂都需要检查的 特殊杂质是（ ）
A.游离水杨酸 D.重金属 B.有关物质 E.易炭化物 C.溶液的澄清度
6.可用直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量，是因为阿司匹 林结构中具有（ ）
（三）杂质检查
阿司匹林中游离水杨酸的检查

对照品：水杨酸对照品 固定相：C18 流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70） 流速：1.0ml/min 进样体积：10μ l 检测波长：303nm
（三）杂质检查
阿司匹林制剂中游离水杨酸的限量
阿司匹林制剂
阿司匹林片 阿司匹林肠溶片 阿司匹林肠溶胶囊 阿司匹林泡腾片 阿司匹林栓
（四）含量测定
1.阿司匹林的含量测定
（3）注意事项：
① 阿司匹林在水中溶解度小，同时阿司匹林酯键在滴定时易 水解，致使测定结果偏高，因此不用水为溶剂，而用中性 乙醇溶液溶解样品； ② 本品为有机酸，酸性较弱，用强碱进行滴定时，化学计量 点偏碱性，故选用碱性区变色的酚酞作为指示剂； ③ 中性乙醇的配制是取一定量乙醇加酚酞指示剂几滴，用氢 氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴至显粉红色
（三）杂质检查

wenku.baidu.com
色谱柱： C18 流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20：5：5： 70）为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行线性 梯度洗脱
时间（分钟） 0.0 60.0 流动相A（%） 100 20 流动相B（%） 0 80
• • • •
流速：1.0ml/min 进样体积：10μ l 检测波长：276nm 柱温：室温
（四）含量测定
1.阿司匹林的含量测定
（1）原理：利用阿司匹林游离羧基的酸性，用氢氧化钠滴定液 直接滴定
COOH OCOCH 3 + NaOH COONa OCOCH 3 + H2O
（四）含量测定
1.阿司匹林的含量测定
（2）方法：直接酸碱滴定法 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显 中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定 液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L） 相当于18.02mg的C8H9O4
游离水杨酸的限量
不得超过标示量的0.3% 不得超过标示量的1.5% 不得超过标示量的1.0% 不得超过标示量的3.0% 不得超过标示量的3.0%
（三）杂质检查
3.有关物质

方法：高效液相色谱法主成分自身对照法 结果判断：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除水杨 酸峰外，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰 面积（0.5%）
羧基：酸性
COOH OCOCH3
酯键：易水解
苯环：紫外吸收 阿司匹林
一、典型药物的结构与性质
苯环：紫外吸收
酯键：易水解
COO OCOCH3
酰胺键：易水解
NHCOCH3
阿司匹林
+
对乙酰氨基酚
贝诺酯
一、典型药物的结构与性质
苯环：紫外吸收
COONa OH
有机酸的钠盐: 钠盐的鉴别反应
,2H2O
酚羟基： 三氯化铁显色反应
典型药物分析
1 2 3 4 5 6 7 水杨酸类药物分析 芳胺类药物分析 巴比妥类药物分析 杂环类药物分析 生物碱类药物分析 糖类药物分析 维生素类药物分析
学习目标
1.掌握典型药物的鉴别和含量测定的原理、方 法 2.熟悉典型药物中主要特殊杂质的来源及检查 方法 3.了解典型药物的结构特征和主要理化性质 4.学会根据药品质量标准，对典型药物进行鉴 别、检查和含量测定操作，学会正确计算和判 断检验结果 5.具有强烈的质量观念、认真负责的工作态度、 科学严谨的工作作风
苯酚、酯类（无羧基） 阿司匹林（有羧基）
+Na2CO3试液
不溶（浑浊） 溶解
（三）杂质检查
2.游离水杨酸
（1）杂质来源： 阿司匹林在生产过程中乙酰化不完全或贮
藏过程中水解产生水杨酸
O COOH OH
[O]
HO
COOH OH
[O]
COOH O O HO HO
HO OH COOH
O
+
COOH O
O COOH
（二）鉴别
反应式：
COOH OCOCH 3 COOH OH
+
H 2O
+
CH3COOH
COOH OH 6
COO OFe Fe
2 3
+
4FeCl 3
+
12HCl
紫堇色配位化合物
（二）鉴别
2.水解反应
方法： 取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟 后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀， 并发生醋酸的臭气 原理： 阿司匹林分子结构中具有酯键，与碳酸钠试液共 热，水解生成水杨酸钠和醋酸钠，放冷后用稀硫 酸酸化，析出白色的水杨酸沉淀，并产生醋酸的 臭气
10.检查阿司匹林中游离水杨酸，《中国药典》2015年版采 用的方法是（ ） 11.检查阿司匹林在碳酸钠试液中的不溶物，《中国药典》 2015年版采用的方法是（ ）
COOH
水杨酸对人体有毒性，而且分子中的酚羟基在空气中被逐渐氧化 成一系列醌型有色（如淡黄、红棕甚至深棕色）物质，使阿司匹
林成品变色
（三）杂质检查
2.游离水杨酸
（2）检查方法：高效液相色谱法 按外标法以峰面积计算，游离水杨酸限量不得超过0.1％
（三）杂质检查
2.游离水杨酸 （2）检查方法：高效液相色谱法 供试品溶液的制备： 取本品约0.1g，精密称定，置10ml容量瓶中，加1%冰醋 酸甲醇溶液适量，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀， 作为供试品溶液。 对照品溶液的制备： 取水杨酸对照品约10mg，精密称定，至100ml容量瓶中， 用1%冰醋酸甲醇溶液适量使溶解并稀释至刻度，摇匀， 精密量取5ml，至50ml容量瓶中，用1%冰醋酸甲醇溶液稀
鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用 FeCl3
反应鉴别；
具芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴
别、亚硝酸钠滴定法测定含量。
第一节 水杨酸类药物分析
预习提示


阿司匹林的结构特点 阿司匹林的鉴别方法有哪些？ 阿司匹林需要检测哪些杂质？ 阿司匹林含量测定的方法与计算？
一、典型药物的结构与性质
分光光度法等 游离水杨酸是阿司匹林的主要特殊杂质，《中国药典》
2010年版采用高效液相色谱法外标法检查
阿司匹林的含量测定采用直接酸碱滴定法；阿司匹林片 的含量测定采用高效液相色谱法外标法
目标检测
一、单项选择题（A型题）
1.阿司匹林与三氯化铁试液反应生成紫堇色，是因为阿司 匹林结构中具有（ ）
A.羧基 D.苯环 B.酚羟基 C.氨基 E.酯键水解产生水杨酸
A.直接酸碱滴定法 D.比浊法 B.两步酸碱滴定法 E.高效液相色谱法 C.比色法
8.阿司匹林片的含量测定，《中国药典》2015年版采用的方 法是（ ） 9.阿司匹林的含量测定，《中国药典》2015年版采用的方法 是（ ）
目标检测
二、配伍选择题（B型题）
A.直接酸碱滴定法 D.比浊法 B.两步酸碱滴定法 E.高效液相色谱法 C.比色法
NH2
芳伯胺基： 重氮化-偶合反应
对氨基水杨酸钠
二、阿司匹林及其制剂的分析
（一）性状
1.外观与臭味 白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋 酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解
二、阿司匹林及其制剂的分析
（一）性状
2.溶解度 本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚 中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在 氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解， 但同时分解
A.羧基 D.苯环 B.酚羟基 E.酯键 C.氨基
目标检测
一、单项选择题（A型题）
7.用酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，使用酚酞指示液，用 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）进行滴定，滴定终点时溶液 的颜色是（ ）
A.紫红色 D.蓝绿色 B.粉红色 E.蓝色 C.粉红色褪去
目标检测
二、配伍选择题（B型题）
为什么阿司匹林难溶于水，
却可溶解在氢氧化钠溶液或
碳酸钠溶液中？
（二）鉴别
1.三氯化铁反应

将溶液煮沸的目的 是什么？
方法： 取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加 三氯化铁试液1滴，即显紫堇色 原理：
阿司匹林结构中无游离的酚羟基，其水解产 物水杨酸有酚羟基，在中性或弱酸性条件下， 可与三氯化铁试液反应
第五章 芳酸及其酯类药物的分析
第一节
一、苯甲酸类
（一）典型药物
典型药物的分类与性质
苯甲酸
丙磺舒
甲芬那酸
第一节 1. 物理性质
性质 典型药物的分类与性质
（1） 固体，具有一定的熔点。
（2） 具有紫外和红外特征吸收光谱。本类药物结构中的苯环及 其取代基，具有特征的紫外和红外吸收光谱，可用于鉴别和含 量测定。 （3） 溶解性 游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶 剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。
（四）含量测定
阿司匹林片的含量测定

方法：高效液相色谱法外标法 流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70） 检测波长：276nm
阿司匹林肠溶片、阿司匹林 肠溶胶囊、阿司匹林泡腾片、 阿司匹林栓等均用此法测定 含量
（四）含量测定
点滴积累
阿司匹林的鉴别方法有三氯化铁反应、水解反应、红外
（二）鉴别
4.高效液相色谱法 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液 主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时 间一致
《中国药典》2010年版阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、阿司匹林肠 溶胶囊、阿司匹林泡腾片等均采用高效液相色谱法鉴别
（三）杂质检查
水杨酸
炽灼残渣
溶液的澄清度
Aspirin
重金属
有关物质
易碳化物
（三）杂质检查
1.溶液的澄清度
（1）检查的杂质：无羧基的杂质（如未反应的酚类，副产物 醋酸苯酯、水杨酸苯酯及乙酰水杨酸苯酯等）
OH
OCOCH 3
OH COO
OCOCH
3
COO
OH COOH
OH
OH COO
+
+
H 2O
（三）杂质检查
1.溶液的澄清度
（2）检查方法：取供试品0.50g,加温热至约45℃的碳酸钠试 液10ml溶液后，溶液应澄清 （3）检查原理：利用有无羧基——在碳酸钠试液中溶解行为 的差异
第四章 芳酸及其酯类药物 的分析
COOH
HO
COOC2H5
羟苯乙酯
苯甲酸
HOOC
SO2 CH CH CH 2 2 3 N CH2CH2CH3
丙磺舒
（二）芳酸及其酯类药物 苯甲酸类：羧基直接与苯环相连 芳酸及 其酯类 药物
水杨酸类：羧基直接与苯环相连, 并且邻位有羟基取代
其它芳酸及其酯类：酸性基团为磺酸 基或羧基通过烃氧基等与苯环相连
水杨酸（ pKa：2.95 ）
邻位羟基对羧基的邻位效应
酸性↑
邻位羟基与羧基形成分子内氢键
阿司匹林（ pKa：3.49 ） 羟基被乙酰化，不与羧基生成分子 间内氢键。
水杨酸类多可用酸碱滴定法测定含量： 在中性乙醇中，以酚酞为指示剂以 标准氢氧化钠滴定液测定含量。 芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈
2.阿司匹林与碳酸钠试液共热，放冷后用稀硫酸酸化，析 出的白色沉淀是（ ）
A.乙酰水杨酸 D.水杨酸 B.醋酸 E.苯甲酸 C.水杨酸钠
目标检测
一、单项选择题（A型题）
3.阿司匹林与碳酸钠试液共热，放冷后用稀硫酸酸化，产 生的臭气为（ ）
A.硫酸 D.苯甲酸 B.醋酸 E.水杨酸 C.水杨酸钠
4.检查阿司匹林中游离水杨酸，《中国药典》2010年版采 用的方法是（ ）

（二）鉴别
反应式：
COOH OCOCH 3 COONa
+
Na2 CO 3
△
OH
+
COOH OH
CH3 COONa
+ CO2
COONa OH
+
H 2SO 4
+ Na2SO4
白色沉淀
CH 3 COONa
+
H 2 SO 4
△
CH 3 COOH
+
Na 2 SO 4
醋酸臭气
（二）鉴别
3.红外分光光度法 阿司匹林供试品的红外吸收图谱应与《药 品红外光谱集》中对照的图谱（光谱集第 5图）一致
苯甲酸药物结构中，羧基直接与苯环相连，因此具有较强的酸性， 可用于含量测定。
2. 酸性
pKa：3～6
苯甲酸（ pKa：4.26 ）
阿司匹林（ pKa：3.49 ） 水杨酸（ pKa：2.95 ）

芳酸中有如下取代基使酸性↑ －X、－NO2、－OH、－COOH

芳酸中有如下取代基使酸性↓ －CH3、－NH2