高迁移率族蛋白B1信号转导通路的研究进展

高迁移率族蛋白B1信号转导通路的研究进展

张 婷1 (综述),夏 敏2 (审校)

(1.南京医科大学研究生部,南京210000;2.南京医科大学附属无锡人民医院消化内科,江苏无锡214000)

中图分类号:Q513 文献标识码:A 文章编号:1006 2084(2011)02 0195 04

摘要:高迁移率族蛋白B1(HM GB1)是一种DNA结合蛋白,在细胞外具有细胞因子功能,可以启动免疫反应,引起细胞炎性效应。HMGB1的识别及跨膜信号转导需要一系列分子的参与,其受体主要是晚期糖基化终产物、Toll样受体等,这一转导过程也是导致脓毒血症等急慢性炎性反应的重要机制。研究HM GB1信号转导通路中的信号传递分子和信号转导调控机制可以为临床治疗寻找 新靶点 。

关键词:高迁移率族蛋白B1;信号通路;炎症

Research P rogress of H igh M obility G roup Pro tei n B 1i n Si gna l Trans ducti on Pa t hway s ZHA NG T i ng1,X I A M i n2.(1.N anji ng M e d ical University G radua t e S c h ool,N an ji ng210000,C hina;2.D e pa rt m e n t of

G ast roen t erology,W ux iP eople sH os p it a l o f N anji ng M edical University,W uxi214000,C hina)

Abstract:H i gh m ob ilit y group p rotei n B 1(HM GB1)i s a DNA b i nd i ng protei n w ith the extracell u lar cy tok i ne f unction,i n itiati ng t h e i m mune response and cau si ng i n fla mm at ory effects.A series of ad aptor m ol e cu l es are neces sary i n t he recogn ition ofHM GB1and t he tran s m e m bran e signal tran s duction,such as recep tors f or advan ced g l ycation end products(RAGE),T oll li ke receptors(TLR)and so on.The process es are key events lead i ng to i n fla mm atory eff ect s of cells and si gn i fi cantm echan i s m s i nvolved i n m any d i sorders,s u ch as seps i s.Stud i es ofm olecu l es and li nk s i nvolved i n the s i gnal transdu cti on w illhelp to fi nd ne w targets for clin ical t h erapy.

K ey words:H i gh m ob ili ty group protei n B1;S ignali ng pathw ay;Infl a mm ati on

高迁移率族蛋白B1(high m obility g r oup pro tein

B 1,HMGB1)因其分子质量小、凝胶电泳时泳动速度

快而得名,从被发现至今已有30余年的历史。HMG

家族蛋白具有多种生物学功能,包括维持核小体结

构、调节基因转录、稳定染色质和参与DNA重组等。

近年来发现HMGB1作为一种晚期炎性介质,既参与

信号转导过程,又与多种细胞因子、血管黏附分子和

促炎细胞趋化作用等相互作用引起炎性反应。抗

HMGB1抗体被动免疫接种在动物实验中对致命性

内毒素血症、脓毒症、关节炎和脂多糖诱导的急性肺

损伤有显著的改善作用[1]。因此,了解HMGB1信号

转导通路对控制炎症的发生发展具有重要的意义。

1 HMGB1结构简介

1.1 基因及蛋白结构 HMGB1是一种晚期炎性介

质,HMGB1的升高可促进多种炎性因子释放。人类

HMGB1基因位于13q12染色体上,包括5个外显子

和4个内含子,其基因序列中包含TATA盒启动子及

数个转录因子结合位点,如激活蛋白1及沉默元件,

因此,一般情况下HMGB1的表达量维持在基础水

平。HMGB1蛋白由3个独特的结构域组成。其中

A box位于N 末端,进化高度保守;C ta il在羧基末

端,包含30个重复的天冬氨酸和谷氨酸残基,可参

与调节HMGB1与DNA结合的亲和力;B box位于二者之间。A box和B box均由3个 螺旋组成,并带有强烈的正电荷,构成HMGB1的非特异性DNA结合区。HMGB1释放至胞外后, B box是引起炎性反应的功能结构域,而A box对B box 有一定的拮抗作用。近期结构 功能分析显示[1],细胞因子作用于HMGB1的活性区域存在于B box DNA结合域的前20个氨基酸残基区(HMGB1aa89~108);小鼠

被动免疫接种抗HMGB1B box抗体对盲肠结扎穿孔诱导的致命性脓毒症有显著的保护作用[2]。这些结论提示,HMGB1的致炎区域存在于高度保守的B box DNA结合区,HMGB1B box有可能成为治疗的合适靶点。

此外,HMGB1序列中存在一个与A box和B box 结构域同源,约含85个氨基酸的DNA结合基元,称这种DNA结合基元蛋白为HMG box,包括序列特异性DNA结合蛋白和非特异性结合蛋白,系辨认和结合变形DNA所必需的结构。HMGB1在不同的物种中高度保守,大鼠与小鼠的HMGB1蛋白序列完全一致,与人类HMGB1蛋白的不同点只是C末端重复序列中有2个残基被置换。HMGB1广泛分布于淋巴组织、脑、肝、肺、心、脾、肾等组织中,HMGB1除在肝、脑组织中主要存在于胞质外,在大多数组织中存在于胞核[3]。

1.2 生物学效应 HMGB1具有多种细胞功能,包括稳定核小体结构、结合转录因子到相应DNA序列上,HMG box提供了与DNA二级结构特异的结合位点。HMGB1以非序列依赖的方式与DNA上的小沟槽疏松结合,覆盖了大约14个碱基对。HMGB1使DNA弯曲,促进各种转录因子结合到相关序列上,提示HMGB1可能在DNA重组、修复、复制和基因转录