应激与疾病

结 构 基 础
HPA
室旁 核
应激
基本效应
CRH↑
抑郁、焦 虑及厌食 等情绪行 为改变
中枢效应
ACTH↑ GC↑ 外周效应
正常：25~37mg/d 应激：≥100mg/d
GC升高的防御代偿意义
①促进血糖升高（促进蛋白质分解及糖原异生，减少糖利用） 允许作用 ②保证脂肪动员（允许儿茶酚胺和胰高血糖素作用） ③提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性 ④稳定溶酶体膜
抗体样调理作用 激活补体经典途径 促进吞噬细胞功能 抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介
在损伤的6~8小时内， 血清CRP量迅速升高， 在48～72小时达高峰
质的释放
APP的生物学功能
1.抑制蛋白酶活化 2.清除异物和坏死组织 3.抑制自由基产生
铜蓝蛋白
4.其他作用（
修复和吞噬
）
血清淀粉样蛋白A 、 纤维连接蛋白
⑤抗炎症作用（抑制促炎介质的生成和释放 ）
GC持续增高对机体的不利影响
(1)抑制免疫反应 (2)抑制生长发育 (3)抑制性腺轴 (4)抑制甲状腺轴 (5)行为改变
慢性应激后多种细胞因子 及炎症介质生成减少，免 疫力下降，易并发感染。 CRH 生长激素减少 GC (GnRH)、 GC 促性腺素释放激素 靶细胞对胰岛素样生 黄体生成素 (LH) 的分泌减少，性细胞 长因子 (ICG-1) 产生抵抗 对上述激素产生抵抗 生长发育迟缓，伤口愈合不良等 性功能减退，闭经，哺乳期妇女泌乳 GC可抑制TRH及TSH的分泌，并阻 停止、溢乳综合征等 碍T4在外周转化为活性更强的T3。 抑郁症、异食癖及自杀倾向
应激与疾病
倪秀雄
第一节 概 述
一、应激的概念
应激（stress), 物理 学上称应力，指作用 于物体引起物体变形 的单位面积的力。
目前认为，应激是机体在受
到内外环境因素及社会、心理因
素(统称为应激原)刺激时所出现 的非特异性全身性适应反应，也
称应激反应（stress response)。
根据对机体影响的程度分为 ：
（四）基因毒应激
各种有害因素对生物机体基 因组的损伤称基因毒应激
（genotoxic stress）。
1. DNA的损伤
1）引起DNA损伤的主要因素：紫外线、电离 辐射、高温、低温、烷化剂、多环芳烃、碱基 类似物、病毒、真菌毒素、活性氧等 2）DNA损伤的形式：碱基损伤（包括单碱基 加合物、碱基改变和碱基缺失）、DNA交联和 DNA链的断裂（包括单链断裂和双链断裂） 3）DNA损伤的生物效应：突变或死亡
第二节 应激的机制
一、神经内分泌反应与一般适应综合征
二、急性期反应 三、细胞反应
一、神经内分泌反应与一般适应综合征
（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 发生快速反应 1.中枢整合部位主要位于脑桥蓝斑 ；
2.中枢效应主要是引起兴奋、警觉、紧张、焦 虑等情绪反应；
3.外周效应主要表现为血浆中儿茶酚胺浓度的
2. DNA损伤的修复
DNA损伤的检测点及其信号转导途径
人类细胞DNA损伤检测点的组成及其信号转导途径
第三节 代谢和功能变化
一、代谢变化 分解增加
合成减少
代谢率明显升高
应激原
下丘脑－垂体－肾上腺皮质
Hale Waihona Puke 交感－肾上腺髓质 儿茶酚胺↑
糖皮质激素 促蛋白分解 促糖 异生 胰岛素 分泌↓
胰高血 糖素↑
生长激 素↑ 脂肪分解↑ 血浆脂肪酸 及酮体↑
(2) 腹腔内脏器官缺血；
(3) 外周小血管的长期收缩导致血压升高；
(4) 血液黏滞度增高，促进血栓形成；
⑸ 心肌耗氧量增加。
（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA） 强烈兴奋
1.结构基础 ：下丘脑的室旁核（PVN）、 腺垂体、肾上腺皮质； 2.下丘脑室旁核释放的CRH产生明显的中 枢效应； 3. HPA轴兴奋的外周效应主要由糖皮质激 素（GC）引起。
分泌型蛋白
负急性期反应蛋白
白蛋白，前白蛋白， 运铁蛋白等
几种重要的急性期反应蛋白
APP的生物学功能
1. 抑制蛋白酶活化
α1抗胰蛋白酶， α1 抗糜蛋白酶及α2巨 球蛋白等
CRP
2. 清除异物和坏死组织 3. 抑制自由基产生
4. 其他作用
C－反应蛋白（C-reactive protein, CRP）
研究意义
指导临床低温治疗： 心脏外科手术中的低温灌流
移植器官的低温贮藏 脑外伤的低温治疗
（三）内质网应激
各种应激原作用于细胞后，通过诱发 内质网腔中错误折叠和未折叠蛋白质的 堆积以及Ca2+平衡紊乱而激活未折叠蛋 白反应及细胞凋亡信号通路等内质网反 应，称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress）。
三、细胞反应
（一）热休克反应与热休克蛋白 （二）冷休克反应与冷休克蛋白 （三）内质网应激 （四）基因毒应激
（一）热休克反应
（heat shock response, HSR)
1962年，Ritossa首先发现当果蝇暴露于热环境后，其唾液 腺多丝染色体上某些部位出现膨突（puff），提示这些区域 中某些基因的转录被激活。
抵抗期(resistance stage)
(1)糖皮质激素分泌增多为主 (2)增强机体的抗损伤作用 (3) 免疫系统开始受到抑制
衰竭期(exhaustion stage)
（1）虽肾上腺皮质激素增高，但GC受体数量和亲和力均下降 （2）内环境失调，出现器官衰竭
GAS是对应激反应的经典描述，体现
了应激反应的全身性及非特异性；
二、功能变化
• 心血管系统
主要由交感-肾上腺髓质系统介导：
心率↑，心肌收缩力↑，CO ↑， BP ↑，血液重分布
（交感神经末梢）
血液系统 心血管系统 呼吸系统
肾上腺素
（肾上腺髓质）
支气管扩张
物质代谢
代谢率增强、血 糖利用增加
适应代偿意义
①刺激中枢神经系统的兴奋和警觉 ②提高心输出量和血压 ③改善肺泡通气，提高氧供 ④保证心、脑和骨骼肌的血供 ⑤增加能量供给 ⑥影响其他激素的分泌：
对机体的不利影响
(1) 紧张、焦虑、抑郁、愤怒等情绪反应；
（二）冷休克反应与冷休克蛋白
冷刺激引起
的细胞应激反应，称为冷 休克反应（cold shock response）或 冷应激（cold stress）。
细胞在中度冷应激过程中（在哺乳动
物通常指25～33℃）所诱导表达的一类 蛋白质称冷休克蛋白（cold shock proteins，CSPs），包括CIRP， RBM3和KIAA0058等。
热休克蛋白
（heat shock proteins, HSPs）
在高温（热休克）或其他应 激原作用下细胞所诱导生成或合 成增加的一组蛋白质，又称应激 蛋白( stress proteins, SPs)
热休克蛋白的分类与功能
HSPs的生物学特点
（1）应激原的多样性 （2）存在的广泛性
（3）结构的保守性
①躯体应激（physical stress）：由理化因 素和生物因素引起。 ②心理应激（psychological stress）：由 心理、社会因素引起。良性应激与劣性应 激。
人类应激反应表现在分子、细胞、整
体乃至精神等多个水平，体现了生物、 心理、社会的整体模式。
应激属于双刃剑，既抗损伤又能致病。
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1979年,美国华盛顿大学医院精神 病专家Holmes等通过对5000多人 进行社会调查和实验所得资料编 制了社会再适应评定量表。
LCU—life change units (生活变化单位）
心理应激与心身疾病的关系
LCU 患病比例
＞３００
１５０～３００ ＜１５０
８６％
５０％ 不患病
应激反应强度不单决定于应 激原的强度，还与个体对应激 情境的认知与评估、心理应对 方法、既往适应经验、个性、 社会支持等因素有关。
①生理性应激：指应激原不十分强烈且作用时间较 短的应激，是机体对轻度和短暂的内外环境变化 及社会心理刺激的一种重要防御适应性反应(如体 育竞赛、职业竞争、考试等) 。
②病理性应激：指应激原强烈且作用时间持久的应 激,出现机体应激反应（如休克、大面积烧伤、过 度焦虑、事业重挫和丧失亲人等）。
根据应激原的性质分为：
HSP的诱导因素
HSPs的生物学功能
N
ATP酶结构域
倾向于与蛋白质 的疏水基团结合
基质识别结构域
C
分子伴侣(molecular chaperone)功能：
帮助蛋白质的折叠(folding )、移位 (translocation )、复性(renaturation)
和降解( degradation )等。
（三）其他神经内分泌变化
应激时其他激素变化及其适应代偿意义
名称 分泌部位 变化 作 用
镇痛(分娩？)，抑制交感肾上腺髓质过度兴奋， 抑制ACTH及GC的过多 分泌 促进糖原异生和肝糖原 分解 血糖↑（妊娠糖尿病？）
β内啡肽 胰高血糖 素 胰岛素
腺垂体
↑
胰岛α细胞
胰岛β细胞
↑
↓
ADH
生长激素 醛固酮
葡萄糖利用↓ 糖原分解↑
负氮平衡
血糖增高 应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化
应激性高血糖 （病例分析2）
应激时,由于儿茶酚胺、胰高 血糖素、生长激素和GC等 促进糖原分解和糖原异生的 激素分泌增多和胰岛素分泌 相对不足引起的高血糖。 胰岛功能受损或机体组织 细胞对胰岛素敏感性降低
应激性糖尿
创伤性糖尿病
种类：
1.外环境因素 2.内环境因素 3.心理、社会因素
Psychological and Social factors Stress may lead to stress-associated diseases(Case 1).
strain by work
emotional responses
poor interpersonal relationship
由Hans Selye于30年代提出。指由各 种有害因素引起，以神经内分泌变化为
主要特征，具有一定适应代偿意义，并
导致机体多方面紊乱和损害的非特异反
应，又称全身适应综合征。所涉及的关
键器官是肾上腺。
警觉期(alarm stage)
（1）机体防御机制快速动员,持续时间短
（2）交感-肾上腺髓质系统兴奋为主
其主要理论基础是应激时的神经内分
泌反应；
GAS对于应激的描述尚不够全面，有
待补充完善。
二、急性期反应
感染、炎症、创伤、烧伤、手 术等应激原均能引起人和动物 血清中某些蛋白质迅速升高， 这种反应称为急性期反应．
（acute phase response, APR）
急性期反应蛋白（acute phase protein, APP）
Walter Cannon (1871～1945 ) ——美国生理心理学家
20世纪30~40年代， Hans Selye研究了实验动 物在创伤、寒冷、高热 及毒物等作用下的变化， 指出下丘脑-垂体-肾上腺 皮质反应是应激的主要 特征，并提出了应激的 非特异性反应学说 。 其代表作有：Selye H: Nature, 138:32, 1936.
下丘脑（室旁）
腺垂体 肾上腺球状带
↑
急性↑ 慢性↓ ↑
保水，维持血容量
升高血糖，保护组织 保Na+，维持血容量
应激时，除了交感神经的激
活外，还存在副交感神经的
激活 。腹泻、出汗和排尿。
（肠激惹综合征的发生机制）
（四）一般适应综合征 （general adaptation syndrome, GAS）
应激经历了从整体到细胞分子水平，
从躯体应激到心理应激的研究过程。
20世纪20~30年代， Cannon等从动物实验 来研究应激时交感神经 的兴奋，提出高等生物 在紧急状态下依靠交感 神经兴奋来维持机体内 环境的稳定。他称之为 紧急反应（emergence reaction），其代表作有：
Cannon W: Science，78 （2012）：43-48，1933
迅速升高 。
杏仁复合体、 海马、边缘皮 质、新皮质
中枢效应：引起兴 奋、警觉、紧张、 焦虑等情绪反应
主要中枢整合部位
脊髓侧角
调节交感神经张力
应激时蓝斑-交感-肾上腺髓质系统的兴奋
外周效应：儿茶酚 胺的升高及其意义
血液黏滞度增高 心肌收缩性加强, 心率增快，外周 阻力增加，血液 重分布
去甲肾上腺素
Hans Selye（1907~1982） ——加拿大生理学家
二、应激原（stressor）
凡能引起应激反应的各种刺激因素称为应激原。
高热、寒冷、射线、 噪声、强光、低氧、 病原微生物及化学 各种疾病折磨 毒物、空间不适、 与内环境紊乱 搬迁等 工作紧张、不良人 际关系、离婚、丧 偶、愤怒、恐惧、 焦虑等