IgE与哮喘的发病机制
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*:p值表示各组之间均有显著差异
• 一项于2011年-2012年在日本进行的回顾性研究：纳入154例年龄为21~82岁的成年哮喘患者，评估哮喘控制、肺功能 水平与IgE水平的相关性；线性分析目前log总IgE水平与患者10年前log总IgE水平；IgE水平增加或减少定义为变化值 超过0.15log10 kU/L.
IgE在哮喘发病机制中的作用
IgE高亲和力受体(FcԐRI)表达于多 种细胞 IgE
平滑肌细胞 上皮细胞
血小板 嗜酸性粒细胞 肥大细胞/ 肥大细胞/ 嗜碱性粒细胞 嗜碱性粒细胞
抗原递呈细胞 淋巴细胞
巨噬细胞
Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217
平均Der p1水平(μg/gm)
哮喘定义为存在近期喘息和气道高反应性
过敏原与哮喘IgE应答
过敏原的IgE应答与多方面因素相关
01
特应性致敏通常与多个过敏原(所谓的多原过敏)相关，每种过敏原 可能在特定患者身上出现的临床反应不同
02
非过敏性因素(如病毒感染、基因构成、触发/加重因素如药物，肥 胖或胃食管反流)可能影响气道反应性和症状
与两条轻链(L)经链间二硫键连接而成，VH与VL
为结合抗原部位，IgE重链为Ԑ链，其恒定区(C) 有四个结构域，即CԐ1-CԐ4
轻链(L)
N-糖基化位点
Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217 Holgate ST, et al.Q J Med 1998; 91:171–184.
多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答
• • 过敏原是过敏性炎症的主要触发因素，包括病毒、污染物等在内的环境因素也可通过活化上皮和对过敏原进行修饰 来触发炎症反应 在炎症反应中，通过活化上皮可募集免疫细胞如DCs、T细胞和B细胞，增强IgE合成的信号。在CD40配基化时，血 或扁桃体B细胞被IL-4或IL-13活化，发生类别转换重组生成IgE；在2种转录因子(BLIMP-1和X-盒结合蛋白1)的影响 下，B细胞也可分化成分泌型浆细胞，分泌IgE
1966年，首次发现IgE
• 1966年，美籍日本人Ishizaka夫妇在豚草过敏患者血清中首次分离出免疫球 蛋白E(IgE)
Ishizaka夫妇
免疫球蛋白E(IgE)
Ishizaka K,et al..J Immunol 1966 ;97(1):75-85.
IgE在哮喘发病机制中的作用
IgE与高亲和力受体(FcԐRI)结合， 介导炎症反应
1967 1970 1970 放射变应原 血浆分离纯 在嗜碱性粒 吸附试验的 化为研究提 细胞上发现 开发2 供了一种人 人IgE受体 IgE试剂3 (FcεRI)4
*不能使用H1抗组胺药物治疗
1989 确定了高亲 和力IgE受体 (FcεRI)的结 构4
2003 奥马珠单抗 在美国获批 用于中重度 过敏性哮喘6
健康个体气道
• 无Th2炎症，且循环IgE水平低
鼻病毒
1型干扰素 pDC 保护呼吸道 免于病毒感染
哮喘患者气道
• 存在Th2炎症，IgE与pDC结合增加
干扰素更少 呼吸道易受病毒感染
Dunican EM, et al.Ann Am Thorac Soc. 2015 Nov;12 Suppl 2:S144-9.
IgE—哮喘疾病的
重要机制和治疗靶点
目录
1
IgE是哮喘疾病的重要机制
IgE在哮喘发病机制中的作用 IgE与哮喘表型 IgE与哮喘气道重塑
2
抗IgE治疗的临床应用
50年来IgE相关的里程碑事件
1966–7 1968 IgE被发现1 IWHO正式 宣布IgE的 发现1 1970s 1976 认识到IgE在 肥大细胞的 组胺释放中 体外培养鉴 的作用4 定4 2002 绘制了IgE 的结构5 2005 奥马珠单抗 在欧洲获批 用于重度持 续性过敏性 哮喘7 2014 奥马珠单抗 在欧洲和美 国获批用于 慢性自发性 荨麻疹*9
过敏原与哮喘IgE应答
过敏原与哮喘中IgE的产生相关
早期已发现过敏性致敏(特应性)与哮喘的联系1。 特应性是过敏原暴露后产生的IgE抗体引起的过 敏反应2 过敏原是环境抗体，可诱导特异性IgE生成1 在过敏原暴露的情况下，一个敏感个体是否表现 出临床症状依赖于多种因素，如在给定时间内的 过敏原类型、过敏原数量、路径以及个体的气道 反应性1 常见的长期过敏原主要包括2:
03
最为重要一点，过敏原可引起持续炎症，且IgE应答可能是该疾病独 立于过敏原暴露而持续存在的原因
Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.
多种环境因素可触发哮喘中的IgE应答
过敏原
哮喘中， 触发IgE应答 的环境因素
病毒
污染物
Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.
IgE增加病毒诱发的哮喘急性发作的机制： IgE应答对pDC抗病毒功能抑制作用
感染病毒的细胞
核糖核酸和脱氧核糖核酸 细胞膜 细胞质基质 内质体
病毒与哮喘IgE应答
IgE的分子结构 IgE与受体结合
• IgE为四肽链单体免疫球蛋白，由两条重链(H)， • IgE主要通过结合FcԐRI引起炎症反应
IgE的Fc受体包括高亲和力的FCԐRI，和低亲和力的ຫໍສະໝຸດ BaiduFCԐRII/CD23
IgE与FCԐRI的α链结合，β链及γ链参与信号转导 FCԐRI主要存在于肥大细胞，嗜碱性粒细胞表面 重链(H) 二硫键相连
2009 奥马珠单抗 在欧洲获批 用于≥6岁重 度持续性哮 喘8
2016 奥马珠单抗 在美国获批 用于≥6岁未 控制的过敏 性哮喘10
1.Johansson SG. Curr Allergy Asthma Rep 2011;11:173–7; 2. Wide L, et al. Lancet 1967;2:1105–7; 3.Ishizaka K, Ishizaka T. J Allergy Clin Immunol 2016;137:164650; 4.Saito H, et al. Allergol Int 2013;62:3–12; 5. Wan T, et al. Nat Immunol 2002;3:681–6; 6.Xolair US Prescribing Information 2016; 7. Xolair European SPC 2016; 8.www.pharmatimes.com/news/novartis_asthma_drug_xolair_gets_eu_ok_for_young_children_983767; 9. www.nibr.com/news/mediareleases/novartis-announces-xolair%C2%AE-approved-eu-first-and-only-licensed-therapy-chronic; 10. www.pharma.us.novartis.com/news/mediareleases/novartis-announces-fda-approval-xolairr-omalizumab-pediatric-allergic-asthma
病毒与哮喘IgE应答
哮喘发生风险与病毒感染相关
• 一项研究，纳入259例儿童，从出生到6岁进行前瞻性随访，采用鼻腔灌洗、培养以及多重逆转录-聚 合酶链反应评估病毒特异性喘息性呼吸系统疾病的病因及时间，分析病毒特异性喘息疾病与早期哮喘 发生的相关性
*+
60 6岁时的哮喘风险(%)
*+
40
*
20
0
RV：鼻病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；OR：比值比 *与无病毒感染相比，P＜0.05；+与RSV相比，P＜0.05
过敏原驱动的Th2炎症
遗传因素
辅助因子 病毒 污染物 金黄色葡萄球菌
上皮
免疫细胞
DCs、Th2、ILC2
增强IgE合成的信号
IL-4/IL-13 CD40配基化 BLIMP-1 X-盒结合蛋白1
B细胞
IgE+B细胞
产IgE浆细胞
DC：树突状细胞；Th2：2型T辅助细胞；ILC2：2型先天性淋巴样细胞；BLIMP-1：B细胞成熟蛋白1
哮喘严重程度
• 选取400例7-18岁哮喘儿童，作为一项哮喘遗传学的多中心研究的一部分。收集所有受试者的详细表型数据。采用允 许在个体及家庭水平变化的多层次模型探寻哮喘严重程度与特应性指标之间的相关性。旨在确定哮喘儿童的哮喘严重 程度增加是否与特应性有关 Carroll WD, et al.Arch Dis Child. 2006 May;91(5):405-9.
• 纳入美国NHANES Ⅲ(第三次国家健康和营养调查)中所 有的6-19岁受试者以及随机半数20-59岁受试者，共 10863例进行10种过敏原及2种对照物的皮肤点刺试验1
过敏原与哮喘IgE应答
6-59岁美国人群中， 屋尘螨(HDM)皮肤点刺试验阳性的患者比例
• 从澳大利亚6个大型儿童随机样本中入选5484例儿童， 检测儿童床的屋尘螨过敏原Der p1水平，旨在确认暴露 于Der p1以及其水平与哮喘严重程度的相关性2 • 屋尘螨致敏儿童发生哮喘的风险与屋尘螨过敏原Der p1 的水平有关
r2=0.82，P=0.013 校正后，患有哮喘的比值比
27.5%
n=10863
1.Arbes SJ Jr, et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Aug;116(2):377-83. 2.Peat JK, et al.Am J Respir Crit Care Med. 1996 Jan;153(1):141-6.
IgE水平与哮喘未控制相关，还可导致急 性发作增加
IgE水平增加，哮喘未控制比例更高
总IgE水平增加的患者，既往急性发作比例更高
P =0.042
P* =0.014 既往1年中哮喘急性发作比例(%)
Tanaka A,et al. Respir Res 2014;15(1):144.
患者比例(%)
Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.
多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答
过敏原
哮喘中， 触发IgE应答 的环境因素
病毒
污染物
Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.
IgE水平是哮喘发病的危险因素
40 n=2,657 20
哮喘(比值比)*
10
5.0 2.5 1.0 0.32 1 3.2 10 32 100 320 1,000 3,200
血IgE(IU/mL)*
• 本研究在美国普通人群中(n=2657)调查了自发报告的哮喘的发病率与血IgE水平的相关性
• *对数刻度
喘息性疾病
Jackson DJ, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1;178(7):667-72.
病毒与哮喘IgE应答
哮喘患者pDC与IgE结合增加，IFNα分泌减少
• 病毒感染后，浆细胞样DCs分泌IFN-α，激活气道固有免疫应答 • 健康个体气道的pDCs可分泌大量IFN-α对病毒进行应答 • 而哮喘患者气道存在Th2炎症，使得pDCs表面的高亲和力IgE受体FcεRI表达增加，从而可减弱IFN-α对气道病毒感染 的应答
Burrows B, et al.N Engl J Med. 1989 Feb 2;320(5):271-7.
IgE水平与哮喘严重程度显著相 关
700 600 平均总血清IgE(IU/mL) 500 400 300 200 100 0 未发作(n=65) 间歇(n=70) 轻度(n=142) 中度(n=65) 持续 重度(n=53)
• • • 尘螨 宠物皮屑 蟑螂
1.Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.
2. Urbano FL,et al.J Manag Care Pharm 2008;14(1):41-49
HDM所引起的致敏影响近30%全球人群， 是哮喘的主要风险因素
• 一项于2011年-2012年在日本进行的回顾性研究：纳入154例年龄为21~82岁的成年哮喘患者，评估哮喘控制、肺功能 水平与IgE水平的相关性；线性分析目前log总IgE水平与患者10年前log总IgE水平；IgE水平增加或减少定义为变化值 超过0.15log10 kU/L.
IgE在哮喘发病机制中的作用
IgE高亲和力受体(FcԐRI)表达于多 种细胞 IgE
平滑肌细胞 上皮细胞
血小板 嗜酸性粒细胞 肥大细胞/ 肥大细胞/ 嗜碱性粒细胞 嗜碱性粒细胞
抗原递呈细胞 淋巴细胞
巨噬细胞
Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217
平均Der p1水平(μg/gm)
哮喘定义为存在近期喘息和气道高反应性
过敏原与哮喘IgE应答
过敏原的IgE应答与多方面因素相关
01
特应性致敏通常与多个过敏原(所谓的多原过敏)相关，每种过敏原 可能在特定患者身上出现的临床反应不同
02
非过敏性因素(如病毒感染、基因构成、触发/加重因素如药物，肥 胖或胃食管反流)可能影响气道反应性和症状
与两条轻链(L)经链间二硫键连接而成，VH与VL
为结合抗原部位，IgE重链为Ԑ链，其恒定区(C) 有四个结构域，即CԐ1-CԐ4
轻链(L)
N-糖基化位点
Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217 Holgate ST, et al.Q J Med 1998; 91:171–184.
多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答
• • 过敏原是过敏性炎症的主要触发因素，包括病毒、污染物等在内的环境因素也可通过活化上皮和对过敏原进行修饰 来触发炎症反应 在炎症反应中，通过活化上皮可募集免疫细胞如DCs、T细胞和B细胞，增强IgE合成的信号。在CD40配基化时，血 或扁桃体B细胞被IL-4或IL-13活化，发生类别转换重组生成IgE；在2种转录因子(BLIMP-1和X-盒结合蛋白1)的影响 下，B细胞也可分化成分泌型浆细胞，分泌IgE
1966年，首次发现IgE
• 1966年，美籍日本人Ishizaka夫妇在豚草过敏患者血清中首次分离出免疫球 蛋白E(IgE)
Ishizaka夫妇
免疫球蛋白E(IgE)
Ishizaka K,et al..J Immunol 1966 ;97(1):75-85.
IgE在哮喘发病机制中的作用
IgE与高亲和力受体(FcԐRI)结合， 介导炎症反应
1967 1970 1970 放射变应原 血浆分离纯 在嗜碱性粒 吸附试验的 化为研究提 细胞上发现 开发2 供了一种人 人IgE受体 IgE试剂3 (FcεRI)4
*不能使用H1抗组胺药物治疗
1989 确定了高亲 和力IgE受体 (FcεRI)的结 构4
2003 奥马珠单抗 在美国获批 用于中重度 过敏性哮喘6
健康个体气道
• 无Th2炎症，且循环IgE水平低
鼻病毒
1型干扰素 pDC 保护呼吸道 免于病毒感染
哮喘患者气道
• 存在Th2炎症，IgE与pDC结合增加
干扰素更少 呼吸道易受病毒感染
Dunican EM, et al.Ann Am Thorac Soc. 2015 Nov;12 Suppl 2:S144-9.
IgE—哮喘疾病的
重要机制和治疗靶点
目录
1
IgE是哮喘疾病的重要机制
IgE在哮喘发病机制中的作用 IgE与哮喘表型 IgE与哮喘气道重塑
2
抗IgE治疗的临床应用
50年来IgE相关的里程碑事件
1966–7 1968 IgE被发现1 IWHO正式 宣布IgE的 发现1 1970s 1976 认识到IgE在 肥大细胞的 组胺释放中 体外培养鉴 的作用4 定4 2002 绘制了IgE 的结构5 2005 奥马珠单抗 在欧洲获批 用于重度持 续性过敏性 哮喘7 2014 奥马珠单抗 在欧洲和美 国获批用于 慢性自发性 荨麻疹*9
过敏原与哮喘IgE应答
过敏原与哮喘中IgE的产生相关
早期已发现过敏性致敏(特应性)与哮喘的联系1。 特应性是过敏原暴露后产生的IgE抗体引起的过 敏反应2 过敏原是环境抗体，可诱导特异性IgE生成1 在过敏原暴露的情况下，一个敏感个体是否表现 出临床症状依赖于多种因素，如在给定时间内的 过敏原类型、过敏原数量、路径以及个体的气道 反应性1 常见的长期过敏原主要包括2:
03
最为重要一点，过敏原可引起持续炎症，且IgE应答可能是该疾病独 立于过敏原暴露而持续存在的原因
Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.
多种环境因素可触发哮喘中的IgE应答
过敏原
哮喘中， 触发IgE应答 的环境因素
病毒
污染物
Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.
IgE增加病毒诱发的哮喘急性发作的机制： IgE应答对pDC抗病毒功能抑制作用
感染病毒的细胞
核糖核酸和脱氧核糖核酸 细胞膜 细胞质基质 内质体
病毒与哮喘IgE应答
IgE的分子结构 IgE与受体结合
• IgE为四肽链单体免疫球蛋白，由两条重链(H)， • IgE主要通过结合FcԐRI引起炎症反应
IgE的Fc受体包括高亲和力的FCԐRI，和低亲和力的ຫໍສະໝຸດ BaiduFCԐRII/CD23
IgE与FCԐRI的α链结合，β链及γ链参与信号转导 FCԐRI主要存在于肥大细胞，嗜碱性粒细胞表面 重链(H) 二硫键相连
2009 奥马珠单抗 在欧洲获批 用于≥6岁重 度持续性哮 喘8
2016 奥马珠单抗 在美国获批 用于≥6岁未 控制的过敏 性哮喘10
1.Johansson SG. Curr Allergy Asthma Rep 2011;11:173–7; 2. Wide L, et al. Lancet 1967;2:1105–7; 3.Ishizaka K, Ishizaka T. J Allergy Clin Immunol 2016;137:164650; 4.Saito H, et al. Allergol Int 2013;62:3–12; 5. Wan T, et al. Nat Immunol 2002;3:681–6; 6.Xolair US Prescribing Information 2016; 7. Xolair European SPC 2016; 8.www.pharmatimes.com/news/novartis_asthma_drug_xolair_gets_eu_ok_for_young_children_983767; 9. www.nibr.com/news/mediareleases/novartis-announces-xolair%C2%AE-approved-eu-first-and-only-licensed-therapy-chronic; 10. www.pharma.us.novartis.com/news/mediareleases/novartis-announces-fda-approval-xolairr-omalizumab-pediatric-allergic-asthma
病毒与哮喘IgE应答
哮喘发生风险与病毒感染相关
• 一项研究，纳入259例儿童，从出生到6岁进行前瞻性随访，采用鼻腔灌洗、培养以及多重逆转录-聚 合酶链反应评估病毒特异性喘息性呼吸系统疾病的病因及时间，分析病毒特异性喘息疾病与早期哮喘 发生的相关性
*+
60 6岁时的哮喘风险(%)
*+
40
*
20
0
RV：鼻病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；OR：比值比 *与无病毒感染相比，P＜0.05；+与RSV相比，P＜0.05
过敏原驱动的Th2炎症
遗传因素
辅助因子 病毒 污染物 金黄色葡萄球菌
上皮
免疫细胞
DCs、Th2、ILC2
增强IgE合成的信号
IL-4/IL-13 CD40配基化 BLIMP-1 X-盒结合蛋白1
B细胞
IgE+B细胞
产IgE浆细胞
DC：树突状细胞；Th2：2型T辅助细胞；ILC2：2型先天性淋巴样细胞；BLIMP-1：B细胞成熟蛋白1
哮喘严重程度
• 选取400例7-18岁哮喘儿童，作为一项哮喘遗传学的多中心研究的一部分。收集所有受试者的详细表型数据。采用允 许在个体及家庭水平变化的多层次模型探寻哮喘严重程度与特应性指标之间的相关性。旨在确定哮喘儿童的哮喘严重 程度增加是否与特应性有关 Carroll WD, et al.Arch Dis Child. 2006 May;91(5):405-9.
• 纳入美国NHANES Ⅲ(第三次国家健康和营养调查)中所 有的6-19岁受试者以及随机半数20-59岁受试者，共 10863例进行10种过敏原及2种对照物的皮肤点刺试验1
过敏原与哮喘IgE应答
6-59岁美国人群中， 屋尘螨(HDM)皮肤点刺试验阳性的患者比例
• 从澳大利亚6个大型儿童随机样本中入选5484例儿童， 检测儿童床的屋尘螨过敏原Der p1水平，旨在确认暴露 于Der p1以及其水平与哮喘严重程度的相关性2 • 屋尘螨致敏儿童发生哮喘的风险与屋尘螨过敏原Der p1 的水平有关
r2=0.82，P=0.013 校正后，患有哮喘的比值比
27.5%
n=10863
1.Arbes SJ Jr, et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Aug;116(2):377-83. 2.Peat JK, et al.Am J Respir Crit Care Med. 1996 Jan;153(1):141-6.
IgE水平与哮喘未控制相关，还可导致急 性发作增加
IgE水平增加，哮喘未控制比例更高
总IgE水平增加的患者，既往急性发作比例更高
P =0.042
P* =0.014 既往1年中哮喘急性发作比例(%)
Tanaka A,et al. Respir Res 2014;15(1):144.
患者比例(%)
Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.
多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答
过敏原
哮喘中， 触发IgE应答 的环境因素
病毒
污染物
Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.
IgE水平是哮喘发病的危险因素
40 n=2,657 20
哮喘(比值比)*
10
5.0 2.5 1.0 0.32 1 3.2 10 32 100 320 1,000 3,200
血IgE(IU/mL)*
• 本研究在美国普通人群中(n=2657)调查了自发报告的哮喘的发病率与血IgE水平的相关性
• *对数刻度
喘息性疾病
Jackson DJ, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1;178(7):667-72.
病毒与哮喘IgE应答
哮喘患者pDC与IgE结合增加，IFNα分泌减少
• 病毒感染后，浆细胞样DCs分泌IFN-α，激活气道固有免疫应答 • 健康个体气道的pDCs可分泌大量IFN-α对病毒进行应答 • 而哮喘患者气道存在Th2炎症，使得pDCs表面的高亲和力IgE受体FcεRI表达增加，从而可减弱IFN-α对气道病毒感染 的应答
Burrows B, et al.N Engl J Med. 1989 Feb 2;320(5):271-7.
IgE水平与哮喘严重程度显著相 关
700 600 平均总血清IgE(IU/mL) 500 400 300 200 100 0 未发作(n=65) 间歇(n=70) 轻度(n=142) 中度(n=65) 持续 重度(n=53)
• • • 尘螨 宠物皮屑 蟑螂
1.Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.
2. Urbano FL,et al.J Manag Care Pharm 2008;14(1):41-49
HDM所引起的致敏影响近30%全球人群， 是哮喘的主要风险因素