嗅鞘细胞在神经系统损伤修复中的作用

嗅鞘细胞在神经系统损伤修复中的作用

作者：陈莉发 ,余华荣李兵仓

【摘要】嗅鞘细胞是一种特殊的神经胶质细胞，也是目前唯一应用到临床治疗脊髓损伤的细胞。在神经系统损伤修复中，嗅鞘细胞具有改善损伤微环境、促进轴突再生、穿越胶质瘢痕、亲和神经元和导向神经再生方面的作用，为神经系统损伤修复及病变治疗提供了广阔的临床应用前景。

【关键词】嗅鞘细胞;神经损伤;修复

Abstract： Olfactory ensheathing cells are specialized glial cells that have been exclusively used in clinical treatment of spinal cord injury.Olfactory ensheathing cells have many effects on repairing nervous system injury,such as improving lesion micro environment,enhancing axon regeneration,crossing glue scar,affiliating neuron and guiding neural regeneration.Olfactory ensheathing cells have wide clinical perspect in repairing nervous system injury.

Key words:olfactory ensheathing cells;nervous system injury;repair

早在19世纪末，人们就发现低等脊椎动物如鱼类和两栖类外周和中枢神经均可再生，但哺乳动物，只有外周神经损伤后可以再生，中枢神经则无再生能力。外周神经系统(peripheral nervous system,PNS)与中枢神经系统(central nervous system,CNS)损伤后的

重要区别在于：PNS的发芽可继续生长延伸，最终与靶器官形成功能联系，而CNS的发芽不能继续生长，继而夭折，纤维溃变，胞体死亡。自上世纪70年代以来，随着相关学科理论与技术的进步，逐步证明成年哺乳动物CNS具有很强的可塑性，当给损伤的中枢神经元提供一定的外部条件后，CNS可以再生。嗅鞘细胞(olfactory ensheathing cells,OECs)这一特殊的神经胶质细胞恰是中枢神经再生的外部条件，它们在中枢神经损伤后再生中发挥了重要作用[1]，本文对其在神经损伤修复中的作用综述如下。

1 OECs的生物学特性

1.1 分布 OECs分布于中枢和外周。中枢主要分布在嗅球，成熟嗅球从外到内可分为以下几层：嗅神经层、小球层、外丛层、僧帽细胞层、内丛层、粒层、髓层和室管膜层。OECs主要分布于嗅神经层和嗅小球层,取嗅球的最外两层做培养，可得到含量较高的OECs。在外周OECs分布在嗅黏膜内,因而也可以分离嗅黏膜内的OECs来修复脊髓损伤，且已应用于临床[2],这种自体移植修复无疑具有排除免疫排斥反应的优点。

1.2 形态学分型 OECs是介于星形胶质细胞与雪旺氏细胞间的亚型，形态特殊，主要分为两型：S细胞(Schwann cell like OEC) 和A细胞(Astrocyte cell like OEC)[3]。S细胞形态呈梭形，表达低亲和力的神经营养因子受体P75(P75NTR)、S100蛋白和胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP);A细胞形态呈扁平状，表达中间丝、纤维连接蛋白和GFAP。P75NTR作为神经营养素

的低亲和性受体，可促进神经营养因子(neurotrophic factor,NTF)与酪氨酸酶高亲和性受体接合，提高细胞对NTF的反应性，介导NTF 促神经再生效应。OECs表面表达的P75NTR还可与再生环境中神经元的NgR(Nogo66 recptor)配体复合物发生相互作用，拮抗神经元的NgR信号通路，减少再生抑制分子的效应，促进神经再生。与雪旺氏细胞(Schwann cells,SCs)和星形胶质细胞相比，OECs呈P75NTR、GFAP双阳性反应，SCs和星形胶质细胞分别呈P75NTR、GFAP阳性反应，因此，人们常用P75NTR、GFAP及S100蛋白来鉴别OECs。另外，人类自然杀伤细胞抗原1(HNK1)、Ga1C只在星形胶质细胞和SCs 表达，也可用这些标志物鉴别星形胶质细胞、SCs和OECs。

1.3 OECs的形态可塑性 Vandenpol等[4]研究发现OECs的形态、大小、迁移方向及有丝分裂变化速度很快。在培养系统和移植系统中,OECs有多种形态特征，但不同形态的OECs间的关系并不清楚。OECs具有较强的可塑性,并且依赖于外环境的刺激。在有血清的条件下，OECs能快速且可逆转地转变为扁平状,无血清则转变为双极状，这种自发地快速转换形态可能由RhoA信号通路所介导,但具体机制有待深入研究。OECs的这种可塑性特点可能对发育及成熟中的嗅神经轴突生长具有重要作用，也可能是其成功修复损伤神经的重要机制之一。

2 OECs对神经损伤的修复作用

2.1 改善损伤微环境 PNS与CNS再生能力不同的原因一方面是髓鞘细胞类型不同，前者是SCs，后者为少突胶质细胞，另一方面是两者所处微环境不同。CNS损伤后局部的星形胶质细胞、少突胶质

细胞和小胶质细胞都能抑制轴突的生长。少突胶质细胞可产生很多重要的抑制性物质，包括NI35、NI2521(一种髓鞘相关阻断因子)和髓鞘相关糖蛋白(MAG)。原始少突胶质细胞则产生抑制性蛋白多糖NG2。正常情况下,星形胶质细胞虽能促进轴突再生，但损伤后所产生的一系列的抑制性蛋白多糖则释放硫酸软骨素蛋白聚糖(chondroitin sulfate proteoglycan,CSPG)，严重阻碍神经再生。小胶质细胞受刺激后能产生多种毒素，杀死神经元及受损的轴突。可见，CNS再生失败的主要原因是由于损伤微环境的不同及多种再生抑制分子的存在。

OECs分泌许多细胞膜表面分子，如层黏连蛋白(Laminin)、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycans，HSPG)和Semaphorin3A等,这些分子不仅在OECs的迁移和嗅神经的生长发育过程中发挥重要作用,对改善局部微环境和促进神经再生也具有重要意义。Edmund等[5]研究发现，OECs分泌的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic rich in cysteine,SPARC)，可诱导神经的再生修复，调节细胞对损伤环境的应答，改变有害的损伤环境，并启动内源性修复过程。OECs还具有高度的成血管性并能同宿主的血管形成连接[6],移植后早期就能诱导产生密集的微血管网,从而为损伤局部提供良好的血供，对神经的损伤修复起到促进作用。OECs也表达许多已知的NTF的信使RNA(mRNA)，如神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)、神经营养因子4/5(neurotrophin4/5,NT4/5)和神经调节蛋白 (neuregulin,NRG)的mRNA，但不表达神经营养因子