肿瘤相关性贫血的研究进展_相娜娜
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2 CRA 对患者 QOL 和治疗的影响
2． 1 贫血对肿瘤患者 QOL 的影响 贫血可引起肿 瘤组织缺氧，致患者出现头晕、头痛、心悸、胸闷、乏力、 食欲不振、恶心、腹部不适等，严重者可发生心功能不 全，使患者的 QOL 降低。其中疲劳感是患者最常见的 主诉，也是影响肿瘤患者 QOL 的重要因素［3］。Craw-
JOURNAL OF BASIC AND CLINICAL ONCOLOGY Vol. 26 No. 2 Apr. 2013
g·L － 1 可考虑采用 EPO 治疗，血红蛋白 ＜ 100 g·L － 1 则推荐采用 EPO。使用方法是 epoetin-α 150 IU·kg － 1 或 10 000 IU 每周 3 次，或 36 000 IU 每周 1 次，皮下注 射，4 ～ 6 周为 1 疗程，如治疗 4 周无效（ 即血红蛋白上 升 ＜ 10 g·L － 1 ） 可增至 300 IU·kg － 1 或 20 000 IU 每 周 3 次，或 36 000 IU 每周 2 次皮下注射，并根据患者 情况进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁。任何 情况下，当血红蛋白≥120 g·L － 1 ，则停止使用 EPO， 要注意高血红蛋白出现。darbepoietin-α 目前主要在 欧洲国家有上市，推荐使用剂量为 200 μg、每 2 周 1 次 皮下注射，此疗法可增加患者对治疗的依从性。 3． 3． 2 EPO 的优缺点 多项研究显示 EPO 可使患者 的血红蛋白升高，输血率下降，贫血症状改善，QOL 得 到提高。但 EPO 治疗也存在一些严重的毒副反应，包 括高 血 压、血 栓 形 成、癫 痫 发 作、纯 红 再 障 等。有 研 究［14 － 15］表明 EPO 的使用可能会增加肿瘤患者死亡率 及心血管事件的发生率等。此外 EPO 用药量大、疗程 长、疗效慢、价格昂贵，且大约 40% 的患者治疗无效。 然而最近有研究［16］发现部分 CRA 患者对肾上腺皮质 激素有良好疗效，推测这部分患者的贫血可能与自身 免疫相关。1 例 EPO 治疗无效的乳腺癌相关贫血患 者，应用凝集法和流式细胞仪法检测到该患者骨髓细 胞膜上存在自身抗体，经肾上腺皮质激素治疗后患者 依赖输血的严重贫血获得完全纠正。
虽然这几个试验在设计和实施中都存在许多不 足，但其 结 果 还 是 应 该 引 起 重 视。目 前 一 些 体 外 实 验［20］已证实，许多肿瘤细胞株上有 EPO 受体和 EPO 的表达系统，EPO 与其受体结合后主要通过 Janus 蛋 白酪氨酸激酶 / 信号转导和转录激活子通路，最终改 变细胞周期，抑制肿瘤细胞的凋亡。还有实验［21］证实 EPO 有促进血管形成和肿瘤转移的作用，其机制是随 着贫血的纠正，肿瘤的氧合程度随之升高，这可以增加 放疗和化疗的疗效，但也可能诱导血管内皮生长因子 的生成，后者能诱导血管生成、促进肿瘤生长和转移。 但最近也有研究［22］表明，许多肿瘤细胞株虽能表达一 些低水平的、不能被人类所察觉的 EPO 受体，但是这 些 EPO 受体均是没有功能的。
ford 等［4］研究了肿瘤患者治疗贫血后贫血改善情况与 QO白 水 平 与 KPS 评分之间存在相关性，血红蛋白较治疗前上升超 过 20 g·L － 1 的患者，QOL 的改善明显，而血红蛋白维 持在 110 ～ 130 g·L － 1 的患者 QOL 受益最为明显。 2． 2 贫血对肿瘤患者治疗的影响 Harada 等［5］研究 认为，贫血使肿瘤细胞缺氧、放射敏感性降低和促进肿 瘤进展，缺氧诱导因子 － 1 在其发生、发展中起重要作 用。另外，有研究［6］提示 CRA 是影响肿瘤患者化疗疗 效及生存率的独立预后因素。慢性缺氧可诱导多种基 质降解酶及生长因子的表达增加，从而利于内皮细胞 增殖、迁移，促进新生血管形成； 并诱导多种促凝因子 的表达，使肿瘤细胞更易于浸润和转移［7］。因此在放 化疗过程中纠正贫血，可改善患者的 QOL，进一步提 高生存率。
3 CRA 的治疗方法
目前 CRA 的治疗主要包括输血、红细胞生成刺激 因子 （ erythropoiesis stimulating agents，ESAs） 、补 充 铁 剂以 及 更 改 治 疗 方 案 这 4 个 方 面。 但 NCCN 和 EORTC 均指出，对于 CRA 的治疗要首先评估除肿瘤 本身及治疗 以 外 其 他 原 因 所 致 贫 血，如 营 养 缺 乏、缺 铁、出血或溶血，并加以纠正。在除外这些因素后，对 CRA 患者，需进一步评估贫血的严重程度、是否有伴 随症状或并发症、是否需要立即处理等，根据评估结果 选择个体化的治疗方案。 3． 1 输血治疗 多年来，输注全血或红细胞是治疗 CRA 的主要方式，但是输血后产生的免疫抑制作用可 能会促进肿瘤细胞的生长。目前越来越多的研究证 实，过多的输血可能会导致肿瘤复发，肿瘤患者生存率 下降及预后不良。Atzil 等［8］报道肿瘤患者输血加速 肿瘤扩散，在此实验模型中库存血的老化红细胞起到
肿瘤基础与临床 2013 年 4 月第 26 卷第 2 期
·159·
肿瘤相关性贫血的研究进展
相娜娜 综述； 程继荣，邵国安 审校
（ 新疆医科大学第五附属医院肿瘤诊疗中心，新疆 乌鲁木齐 830011）
［关键词］ 肿瘤相关性贫血； 生活质量； 输血； 促红细胞生成素 DOI： 10． 3969 / j． issn． 1673-5412． 2013． 02． 025 ［中图分类号］ R730． 6 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1673 － 5412（ 2013） 02 － 0159 － 04
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了重要作用。围手术期异体输血与患者预后有关，尤 其是手术后肿瘤患者，输血的免疫抑制作用可对接受 手术治疗的肿瘤患者的预后造成不良影响，导致肿瘤 细胞发生 免 疫 逃 逸，有 助 于 肿 瘤 复 发 及 诱 发 转 移［9］。 要权衡利弊后对患者谨慎输血，根据中国输血 法 规 定［10］，在 CRA 患者血红蛋白水平下降至 60 g·L － 1 之 前，原则上不应考虑输血治疗，而当患者血红蛋白 ＜ 60 g·L － 1 ，或出现临床症状、有并发症、高风险急需纠正 缺氧状态时，或对 EPO 治疗无效的慢性症状性贫血以 及在没有时间和机会接受 EPO 治疗的严重贫血者可 考虑输血治疗。 3． 2 补充铁剂治疗 补充铁剂也是治疗 CRA 所必须 的。近年来，除肿瘤相关的治疗外，CRA 的另一方面 病因 ACD 也越来越受到重视。ACD 患者虽骨髓铁储 备充足，但血清铁水平低下，说明不是铁缺乏，而是铁 的利用障碍。这 种 症 状 被 称 为 功 能 性 铁 缺 乏 症［11］。 研究亦表明补充铁剂能提高抗贫血治疗的疗效。NCCN 和 EORTC 均认为功能性铁缺乏者静脉补铁优于 口服补铁［12］。最近的一项荟萃分析［13］表明： 相比单 用 ESAs 而言，肠道外补铁可减少 23% 的输血风险，增 加 29% 的 ESAs 对血红蛋白的反应。相反，口服补铁 却不能增加血红蛋白反应和减少输血率。 3． 3 ESAs 治疗 从 20 世纪 90 年代开始 ESAs 成为 治疗 CRA 的重要方法。ESAs 包括 EPO 和 darbepoietin-α。EPO 的作用机制： 加速骨髓红系造血的恢复、 补充内源性 EPO 的相对和绝对不足。目前临床上应 用最多的 EPO 为重组人促红细胞生成素（ recombinant human erythropoietin，rhEPO） ，rhEPO 有 2 种亚型： epoetin-α 和 epoetin-β，两者氨基酸组成及顺序相同，差别 在于两者的糖型组成不同，epoetin-α 含有较多的 N － 乙酰氨基葡萄糖和 N － 乙酰神经氨酸，总的含糖量也 较 epoetin-β 高。目前两者均被应用于 CRA 的治疗， 虽结构上略有差异，但两者的临床疗效及毒副反应相 似。darbepoietin-α 是一种新型红细胞生成刺激蛋白， 比 EPO 具有更长的半衰期、更高的生物活性，临床疗 效及毒副反应也相似。临床上目前应用最多的 ESAs 仍然是 EPO。 3． 3． 1 EPO 的适用人群及使用方法 目前我国推荐 EPO 适用人群［11］： 因放化疗所致的轻、中度 CRA 患者 和有输血过敏史的患者，不主张在肿瘤患者没有贫血 时或未进行化疗时使用 EPO，对于骨髓增生异常综合 征患者要根据患者的危险分级及血清中 EPO 的浓度 决定 是 否 采 用 EPO 治 疗。 当 患 者 血 红 蛋 白 ＜ 110
4 EPO 治疗 CRA
目前，输血和 EPO 均为治疗 CRA 的主要方法，但 EPO 治疗的主要目的是减少输血。近年的一些研究 表明： EPO 纠正贫血后，肿瘤患者的乏氧状态可得到 改善，这不仅能提高抗肿瘤治疗的疗效，并且可改善患 者的 QOL。中、重度的贫血能导致肿瘤患者生存率降 低。最近一项多因素研究［17］也表明 CRA 不仅降低肿 瘤患者的 QOL，还降低生存率。然而是贫血自身导致 肿瘤患者的生存率降低还是贫血只是肿瘤患者预后不 良的因素之一，目前仍不太清楚。目前多数报道倾向 于 EPO 能提高患者的生存率，然而 2003 年的 2 个试 验—EPO 治疗放疗导致贫血的 ENHANCE 研究［14］和 EPO 预防化疗导致贫血的 BEST 研究［15］的结果却与 之相反。这 2 个研究引发了对 ESAs 安全性的一系列 研究。2009 年国际权威杂志 Lancet 和 JCO 发表了 2 项结论截然不同的荟萃分析［18 － 19］。Lancet 发表的荟 萃分析共纳入 53 项试验，总计对 13 933 例肿瘤患者
肿瘤相关性贫血（ cancer-related anemia，CRA） 指 由于肿瘤本身或肿瘤患者经治疗引起的贫血。据统 计，贫血的发生率与肿瘤的类型、严重程度有关，在接 受放、化 疗 的 肿 瘤 患 者 中，贫 血 的 发 生 率 为 70% ～ 90%［1］。CRA 不但降低了患者的生活质量（ quality of life，QOL） ，也是预后不良的指标之一，故应积极纠正 CRA。作者对 CRA 的研究进展进行如下综述。
作者简介： 相娜娜（ 1987 － ） ，女，硕士在读，主要从事肿瘤内科的基础 与临床研究。E-mail： naer5@ 126． com
通讯作者： 程继荣（ 1969 － ） ，女，主任医师，副教授，硕士生导师，主要 从事肿瘤 内 科 的 基 础 与 临 床 研 究。E-mail： wlmqchjr @ yahoo． com． cn
1 CRA 的原因
CRA 多为综合因素所致。目前认为主要有以下 原因： 肿瘤相关的出血、肿瘤患者手术的失血性贫血、 免疫性或非免疫性溶血、营养缺乏致红细胞成熟障碍、 骨髓被肿瘤组织浸润、放化疗引起的骨髓抑制、慢性疾 病性 贫 血 （ anemia of chronic disease，ACD） 。尤 其 是 ACD 发生、发展与多种炎性因子（ 如 TNF、IL-1、IFN-γ） 所致的铁利用障碍、红系分化和增殖受损、红细胞寿命 缩短、骨髓对促红细胞生成素（ erythropoietin，EPO） 的 反应钝化等有关［2］。
肿瘤基础与临床 2013 年 4 月第 26 卷第 2 期
数据进行了分析，结果显示： ESAs 增加了活动期研究 阶段的死亡率（ HR： 1． 17，95% CI： 1． 06 ～ 1． 30） 和降低 总生存率（ HR： 1． 06，95% CI： 1． 00 ～ 1． 12） 。JCO 发表 的荟萃分析共纳入化疗相关性贫血患者2 122例，结果 显示： darkepoietin-α 不会增加死亡率（ HR = 0． 97，95% CI： 0． 85 ～ 1． 10 ） ，也 不 会 对 无 进 展 生 存 时 间 （ HR = 0． 93，95% CI： 0． 84 ～ 1． 04 ） 和 疾 病 进 展 时 间 （ HR = 0． 92，95% CI： 0． 82 ～ 1． 03） 产生影响。
2． 1 贫血对肿瘤患者 QOL 的影响 贫血可引起肿 瘤组织缺氧，致患者出现头晕、头痛、心悸、胸闷、乏力、 食欲不振、恶心、腹部不适等，严重者可发生心功能不 全，使患者的 QOL 降低。其中疲劳感是患者最常见的 主诉，也是影响肿瘤患者 QOL 的重要因素［3］。Craw-
JOURNAL OF BASIC AND CLINICAL ONCOLOGY Vol. 26 No. 2 Apr. 2013
g·L － 1 可考虑采用 EPO 治疗，血红蛋白 ＜ 100 g·L － 1 则推荐采用 EPO。使用方法是 epoetin-α 150 IU·kg － 1 或 10 000 IU 每周 3 次，或 36 000 IU 每周 1 次，皮下注 射，4 ～ 6 周为 1 疗程，如治疗 4 周无效（ 即血红蛋白上 升 ＜ 10 g·L － 1 ） 可增至 300 IU·kg － 1 或 20 000 IU 每 周 3 次，或 36 000 IU 每周 2 次皮下注射，并根据患者 情况进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁。任何 情况下，当血红蛋白≥120 g·L － 1 ，则停止使用 EPO， 要注意高血红蛋白出现。darbepoietin-α 目前主要在 欧洲国家有上市，推荐使用剂量为 200 μg、每 2 周 1 次 皮下注射，此疗法可增加患者对治疗的依从性。 3． 3． 2 EPO 的优缺点 多项研究显示 EPO 可使患者 的血红蛋白升高，输血率下降，贫血症状改善，QOL 得 到提高。但 EPO 治疗也存在一些严重的毒副反应，包 括高 血 压、血 栓 形 成、癫 痫 发 作、纯 红 再 障 等。有 研 究［14 － 15］表明 EPO 的使用可能会增加肿瘤患者死亡率 及心血管事件的发生率等。此外 EPO 用药量大、疗程 长、疗效慢、价格昂贵，且大约 40% 的患者治疗无效。 然而最近有研究［16］发现部分 CRA 患者对肾上腺皮质 激素有良好疗效，推测这部分患者的贫血可能与自身 免疫相关。1 例 EPO 治疗无效的乳腺癌相关贫血患 者，应用凝集法和流式细胞仪法检测到该患者骨髓细 胞膜上存在自身抗体，经肾上腺皮质激素治疗后患者 依赖输血的严重贫血获得完全纠正。
虽然这几个试验在设计和实施中都存在许多不 足，但其 结 果 还 是 应 该 引 起 重 视。目 前 一 些 体 外 实 验［20］已证实，许多肿瘤细胞株上有 EPO 受体和 EPO 的表达系统，EPO 与其受体结合后主要通过 Janus 蛋 白酪氨酸激酶 / 信号转导和转录激活子通路，最终改 变细胞周期，抑制肿瘤细胞的凋亡。还有实验［21］证实 EPO 有促进血管形成和肿瘤转移的作用，其机制是随 着贫血的纠正，肿瘤的氧合程度随之升高，这可以增加 放疗和化疗的疗效，但也可能诱导血管内皮生长因子 的生成，后者能诱导血管生成、促进肿瘤生长和转移。 但最近也有研究［22］表明，许多肿瘤细胞株虽能表达一 些低水平的、不能被人类所察觉的 EPO 受体，但是这 些 EPO 受体均是没有功能的。
ford 等［4］研究了肿瘤患者治疗贫血后贫血改善情况与 QO白 水 平 与 KPS 评分之间存在相关性，血红蛋白较治疗前上升超 过 20 g·L － 1 的患者，QOL 的改善明显，而血红蛋白维 持在 110 ～ 130 g·L － 1 的患者 QOL 受益最为明显。 2． 2 贫血对肿瘤患者治疗的影响 Harada 等［5］研究 认为，贫血使肿瘤细胞缺氧、放射敏感性降低和促进肿 瘤进展，缺氧诱导因子 － 1 在其发生、发展中起重要作 用。另外，有研究［6］提示 CRA 是影响肿瘤患者化疗疗 效及生存率的独立预后因素。慢性缺氧可诱导多种基 质降解酶及生长因子的表达增加，从而利于内皮细胞 增殖、迁移，促进新生血管形成； 并诱导多种促凝因子 的表达，使肿瘤细胞更易于浸润和转移［7］。因此在放 化疗过程中纠正贫血，可改善患者的 QOL，进一步提 高生存率。
3 CRA 的治疗方法
目前 CRA 的治疗主要包括输血、红细胞生成刺激 因子 （ erythropoiesis stimulating agents，ESAs） 、补 充 铁 剂以 及 更 改 治 疗 方 案 这 4 个 方 面。 但 NCCN 和 EORTC 均指出，对于 CRA 的治疗要首先评估除肿瘤 本身及治疗 以 外 其 他 原 因 所 致 贫 血，如 营 养 缺 乏、缺 铁、出血或溶血，并加以纠正。在除外这些因素后，对 CRA 患者，需进一步评估贫血的严重程度、是否有伴 随症状或并发症、是否需要立即处理等，根据评估结果 选择个体化的治疗方案。 3． 1 输血治疗 多年来，输注全血或红细胞是治疗 CRA 的主要方式，但是输血后产生的免疫抑制作用可 能会促进肿瘤细胞的生长。目前越来越多的研究证 实，过多的输血可能会导致肿瘤复发，肿瘤患者生存率 下降及预后不良。Atzil 等［8］报道肿瘤患者输血加速 肿瘤扩散，在此实验模型中库存血的老化红细胞起到
肿瘤基础与临床 2013 年 4 月第 26 卷第 2 期
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肿瘤相关性贫血的研究进展
相娜娜 综述； 程继荣，邵国安 审校
（ 新疆医科大学第五附属医院肿瘤诊疗中心，新疆 乌鲁木齐 830011）
［关键词］ 肿瘤相关性贫血； 生活质量； 输血； 促红细胞生成素 DOI： 10． 3969 / j． issn． 1673-5412． 2013． 02． 025 ［中图分类号］ R730． 6 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1673 － 5412（ 2013） 02 － 0159 － 04
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了重要作用。围手术期异体输血与患者预后有关，尤 其是手术后肿瘤患者，输血的免疫抑制作用可对接受 手术治疗的肿瘤患者的预后造成不良影响，导致肿瘤 细胞发生 免 疫 逃 逸，有 助 于 肿 瘤 复 发 及 诱 发 转 移［9］。 要权衡利弊后对患者谨慎输血，根据中国输血 法 规 定［10］，在 CRA 患者血红蛋白水平下降至 60 g·L － 1 之 前，原则上不应考虑输血治疗，而当患者血红蛋白 ＜ 60 g·L － 1 ，或出现临床症状、有并发症、高风险急需纠正 缺氧状态时，或对 EPO 治疗无效的慢性症状性贫血以 及在没有时间和机会接受 EPO 治疗的严重贫血者可 考虑输血治疗。 3． 2 补充铁剂治疗 补充铁剂也是治疗 CRA 所必须 的。近年来，除肿瘤相关的治疗外，CRA 的另一方面 病因 ACD 也越来越受到重视。ACD 患者虽骨髓铁储 备充足，但血清铁水平低下，说明不是铁缺乏，而是铁 的利用障碍。这 种 症 状 被 称 为 功 能 性 铁 缺 乏 症［11］。 研究亦表明补充铁剂能提高抗贫血治疗的疗效。NCCN 和 EORTC 均认为功能性铁缺乏者静脉补铁优于 口服补铁［12］。最近的一项荟萃分析［13］表明： 相比单 用 ESAs 而言，肠道外补铁可减少 23% 的输血风险，增 加 29% 的 ESAs 对血红蛋白的反应。相反，口服补铁 却不能增加血红蛋白反应和减少输血率。 3． 3 ESAs 治疗 从 20 世纪 90 年代开始 ESAs 成为 治疗 CRA 的重要方法。ESAs 包括 EPO 和 darbepoietin-α。EPO 的作用机制： 加速骨髓红系造血的恢复、 补充内源性 EPO 的相对和绝对不足。目前临床上应 用最多的 EPO 为重组人促红细胞生成素（ recombinant human erythropoietin，rhEPO） ，rhEPO 有 2 种亚型： epoetin-α 和 epoetin-β，两者氨基酸组成及顺序相同，差别 在于两者的糖型组成不同，epoetin-α 含有较多的 N － 乙酰氨基葡萄糖和 N － 乙酰神经氨酸，总的含糖量也 较 epoetin-β 高。目前两者均被应用于 CRA 的治疗， 虽结构上略有差异，但两者的临床疗效及毒副反应相 似。darbepoietin-α 是一种新型红细胞生成刺激蛋白， 比 EPO 具有更长的半衰期、更高的生物活性，临床疗 效及毒副反应也相似。临床上目前应用最多的 ESAs 仍然是 EPO。 3． 3． 1 EPO 的适用人群及使用方法 目前我国推荐 EPO 适用人群［11］： 因放化疗所致的轻、中度 CRA 患者 和有输血过敏史的患者，不主张在肿瘤患者没有贫血 时或未进行化疗时使用 EPO，对于骨髓增生异常综合 征患者要根据患者的危险分级及血清中 EPO 的浓度 决定 是 否 采 用 EPO 治 疗。 当 患 者 血 红 蛋 白 ＜ 110
4 EPO 治疗 CRA
目前，输血和 EPO 均为治疗 CRA 的主要方法，但 EPO 治疗的主要目的是减少输血。近年的一些研究 表明： EPO 纠正贫血后，肿瘤患者的乏氧状态可得到 改善，这不仅能提高抗肿瘤治疗的疗效，并且可改善患 者的 QOL。中、重度的贫血能导致肿瘤患者生存率降 低。最近一项多因素研究［17］也表明 CRA 不仅降低肿 瘤患者的 QOL，还降低生存率。然而是贫血自身导致 肿瘤患者的生存率降低还是贫血只是肿瘤患者预后不 良的因素之一，目前仍不太清楚。目前多数报道倾向 于 EPO 能提高患者的生存率，然而 2003 年的 2 个试 验—EPO 治疗放疗导致贫血的 ENHANCE 研究［14］和 EPO 预防化疗导致贫血的 BEST 研究［15］的结果却与 之相反。这 2 个研究引发了对 ESAs 安全性的一系列 研究。2009 年国际权威杂志 Lancet 和 JCO 发表了 2 项结论截然不同的荟萃分析［18 － 19］。Lancet 发表的荟 萃分析共纳入 53 项试验，总计对 13 933 例肿瘤患者
肿瘤相关性贫血（ cancer-related anemia，CRA） 指 由于肿瘤本身或肿瘤患者经治疗引起的贫血。据统 计，贫血的发生率与肿瘤的类型、严重程度有关，在接 受放、化 疗 的 肿 瘤 患 者 中，贫 血 的 发 生 率 为 70% ～ 90%［1］。CRA 不但降低了患者的生活质量（ quality of life，QOL） ，也是预后不良的指标之一，故应积极纠正 CRA。作者对 CRA 的研究进展进行如下综述。
作者简介： 相娜娜（ 1987 － ） ，女，硕士在读，主要从事肿瘤内科的基础 与临床研究。E-mail： naer5@ 126． com
通讯作者： 程继荣（ 1969 － ） ，女，主任医师，副教授，硕士生导师，主要 从事肿瘤 内 科 的 基 础 与 临 床 研 究。E-mail： wlmqchjr @ yahoo． com． cn
1 CRA 的原因
CRA 多为综合因素所致。目前认为主要有以下 原因： 肿瘤相关的出血、肿瘤患者手术的失血性贫血、 免疫性或非免疫性溶血、营养缺乏致红细胞成熟障碍、 骨髓被肿瘤组织浸润、放化疗引起的骨髓抑制、慢性疾 病性 贫 血 （ anemia of chronic disease，ACD） 。尤 其 是 ACD 发生、发展与多种炎性因子（ 如 TNF、IL-1、IFN-γ） 所致的铁利用障碍、红系分化和增殖受损、红细胞寿命 缩短、骨髓对促红细胞生成素（ erythropoietin，EPO） 的 反应钝化等有关［2］。
肿瘤基础与临床 2013 年 4 月第 26 卷第 2 期
数据进行了分析，结果显示： ESAs 增加了活动期研究 阶段的死亡率（ HR： 1． 17，95% CI： 1． 06 ～ 1． 30） 和降低 总生存率（ HR： 1． 06，95% CI： 1． 00 ～ 1． 12） 。JCO 发表 的荟萃分析共纳入化疗相关性贫血患者2 122例，结果 显示： darkepoietin-α 不会增加死亡率（ HR = 0． 97，95% CI： 0． 85 ～ 1． 10 ） ，也 不 会 对 无 进 展 生 存 时 间 （ HR = 0． 93，95% CI： 0． 84 ～ 1． 04 ） 和 疾 病 进 展 时 间 （ HR = 0． 92，95% CI： 0． 82 ～ 1． 03） 产生影响。