肝细胞性胆汁淤积成因及诊治

③部分病例有乏力、消化不良、肝区不适；
④肝脾无肿大或轻度肿大。
诊断依据 ①青少年发病，随年龄增加，黄疸逐渐减退，常有家族史。
②慢性反复发作性黄疸，疲劳、饮酒、感染或月经期黄疸加重。 ③苯巴比妥或导眠能可使黄疸减轻或消退。 ④血清非结合胆红素增高，尿胆红素阴性，尿胆原含量正常。无显性或隐性溶 血性黄疸。 ⑤肝功能试验、溴磺太钠试验、肝脏活检正常。 ⑥检测到UGT1A1突变基因是诊断本病金标准。 本病诊断简单，一般无需专科专科检查，胆红素水平升高，以非结合为主，肝 酶正常，无溶血现象，通常足以确诊一些无症状、无异常体征的患者。 治疗原则 ① Gilbert综合征无需特殊治疗，预后良好，寿命不低于健康人。 ② 必要时可服用苯巴比妥降低血胆红素，因很少有明显黄疸，故很少使用。
Dubin-Jonsion综合征 一般资料：又称慢性特发性黄疸，为遗传性结合胆红素增高Ⅰ型，1954年 Dubin等报告。总特征：长期性或间歇性黄疸。多数研究表明本病血缘相近 比率很高，属常染色体隐性遗传性疾病，一家可多人发病，病人是本病致 病基因纯合子，但也有些病人并无家族史。常见于青年人，世界各地均有 病例 报告。 发病机制：毛细胆管运转和排泌胆红素功能障碍，运转结合胆红素、阴离 子和毛细胆管排泌功能的ABCC2基因缺陷以及编码cMOAT的基因突变。 临床表现 1.可无明显症状； 2.轻中度黄疸、尿色加深； 3.右上腹不适或隐痛、乏力、食欲不振、恶心、呕吐； 4.黄疸、肝脾轻度肿大或轻微压痛。
Rotor综合征
一般资料：属于遗传性结合胆红素增高Ⅱ型，于1948年由Rotor首先报告， 曾认为是DJS的亚型，通过有机阴离子清除试验和尿中粪卟啉异构体分 析，证实是独立的疾病，比DJS少见，亦属常染色体隐性遗传。 发病机制：遗传基因缺陷不清，运转结合胆红素、阴离子和毛细胆管排泌 功能障碍。 临床表现：与DJS相似，下述4方面与DJS显然不同， ①BSP潴留试验45min显著升高，常达50％-60%，90-120min无再次上升曲线； ②肝脏外观不呈现黑褐色，肝细胞内无特异色素颗粒沉着，活检正常； ③24h尿中粪卟啉总排泄最明显增加，但粪卟啉异构体的分布如常人； ④口服胆囊造影显影良好。 ⑤本综合征见于发病在20岁以下者，男女无差别，主要表现为黄疽，无症状。 肝脏大小正常。血清胆红素平均6毫克(4—20毫克)％，直接反应占50％以上。 可有胆红素尿但尿胆原排出正常，其他肝功能均正常。预后良好。
解释：胆红素UGT是几种UGT同工酶之一，UGT负责许多内源性 代谢产物、激素、神经递质的结合反应。表达胆红素UGT的基因 在2号染色体上，当该类基因结构变异，可导致Gilbert综合征， Crigle-najia综合征（1-2型）。
排泄：
胆小管排泄胆红素由ATP-依赖的多特异性有机阴离子转运体 （cMOAT），亦称多耐药蛋白（MRP-2）介导。Dubin-jonsion 综合征，B源自文库LER3。 胆小管排泄胆酸由胆盐输出泵（BSEP）介导，由于结合胆红 素排除缺陷所致，胆盐排除正常。BYLER1、2
③治疗：光疗，苯巴比妥
Lucey-Driscoll综合征 一般资料：本综合征是一种先天性胆红素代谢异常的疾病。 机制：遗传基因缺陷尚不清楚，母婴体内有高水平抑制胆红素和葡萄糖醛酸 结合的物质，引起肝细胞摄取、结合胆红素障碍。 临床： ①新生儿48h内出现黄疸，第一周最明显。血非结合胆红素>340uM(20mg/dl)。 血清总胆红素常在18～62毫克%，主要为间接反应型，常常发生核黄疸。 ②母亲无明显疾患，但所生育的孩子中可有二个以上伴同样病症。血浆出现 BGT抑制物，分娩后一般即从母体和新生儿血中迅速清除。 治疗 在新生儿黄疸严重时，为预防发生核黄疸，可采用输血换血疗法。 预后 本病凶险，患儿常在短期内死于核黄疸。经血浆置换后血清胆红素常在1月 内恢复正常。
BRIC） 一般资料：1959年Summerskill & Walshe首次报道，属于进行性家族性肝内 胆汁淤积（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）遗传性疾病 的一种，常染色体隐性遗传。总特征：持续数周数月，反复发作性、自限性 伴严重瘙痒和黄疸。50%以上患者具有胆汁淤积家族史。首次发作可从婴儿 期到成人期不等，婴儿期发作者多具有家族史，常见发作时间为20-30岁。 机制：染色体位置18q21-22上基因非保守区段缺陷ATP8B1/FIC1，FIC1蛋白 部分失活，导致毛细胆管运转和排泌胆红素功能障碍。 临床：诱因：感冒和胃肠炎，冬末和春季多见。 症状：瘙痒、黄疸、黄疸前期可有消化道症状，多数人无症状。 实验：结合胆红素增高为主。
Crigler-najjar 综合征Ⅱ型，由Arias 于1962 年发现，故又称Arias 综合征。
常染色体显性遗传，伴不完全外显。父母罕有近亲婚配。 ①机制：患儿肝细胞内葡萄糖醛酰转移酶部分缺乏，致胆红素结合障碍，引起非 结合胆红素增高。因仍可产生少量结合胆红素，故较少发生胆红素脑病 。染 色体位置2q37基因缺陷UGT1A1外显子点突变。 ②临床：1岁内有黄疸，多在350umol/L以下，部分患者30岁后出现，饥饿或合并 疾病时出现高胆红素血症的急性加重，并可能出现胆红素脑病。
在肝细胞内，氢键被葡萄糖醛酸酯化丙酸基所改变，胆红素变 成水溶性。
非结合胆红素血浆运行（白蛋白）
大部分运行入肝； 脂肪酸、有机阴离子等与白蛋白竞争结合——非结合胆
红素游离；
磺胺类、水杨酸盐等促进非结合胆红素弥散入脑——核 黄疸；
少部分直接被肾脏排除。
肝内转运与结合 摄取：BR(转运蛋白)——肝细胞内（BR葡萄糖醛酸化）——与谷 胱甘肽-S-转移酶（配体蛋白）结合。 结合：非结合胆红素（微粒体酶及胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 转移酶（UGT））——单葡萄糖醛酸化合物或双葡 萄糖醛酸化合物。
结合胆红素增高为主 ①肝外胆管阻塞； ②肝内胆管阻塞 ③肝内胆汁淤积：肝炎、药物性肝病，妊娠期多发性黄疸； Dubin-Johnson综合症。 目前分类 肝前性： ①胆红素负荷增加，溶血； 肝性： ①胆红素结合下降，Gilbert综合征； ②胆红素转运下降，肝炎，硬化，酒精，药物； 胆汁淤积性： ①毛细胆管分泌下降，药物，性激素，遗传； ②小导管疾病，PBC； ③胆道阻塞，胆石症，胆道癌或胰腺癌。
Byler病（进行性家族性肝内胆汁淤积，PFIC1-3） 1型 机制：染色体位置18q21-22上基因保守区段缺陷ATP8BI/FIC1，FIC1蛋白 维持胆管膜对疏水胆盐的抵抗力，保证胆盐有效转运。 2型
机制：染色体位置2q24上基因缺陷ABCBI1/BSEF，BSEF蛋白具有胆盐输出泵
治疗 本病无特效药物，苯巴比妥可促进胆红素运转及排泄，也不会演变为癌或硬 化。 预后护理 ①预后良好，肝功能正常，寿命正常，病情无恶化。 ②不过可能因为感染、怀孕、服用口服避孕药物、喝酒（酒精）等等而出现 黄疸。
良性复发性肝内胆汁淤积（ Benign recurrent intrahepatic cholestasis，
肝细胞性胆汁淤积成因及诊治
中国医科大学附属盛京医院 感染科 冯国和
主要内容
概念、高胆红素界定范围 胆红素代谢主要环节 黄疸分类 疾病分类以及遗传缺陷
常见疾病特征
概念：肝细胞在摄取、转运和分泌胆汁等过程发生改变，除 外其他因素，主要与基因遗传缺陷相关。 分类：结合胆红素（胆红素单葡萄糖醛酸酯、胆红素双葡萄 糖醛酸酯） 非结合胆红素 δ胆红素 界定：血清总胆红素>25.6μmol/L（1.5mg/dl） 非结合胆红素>17.1μmol/L（1.0mg/dl） 结合胆红素>5.1μmol/L (0.3mg/dl)
Crigler-najjar综合征（1-2）
一般资料：克里格勒-纳贾尔综合征, 是一种少见的，发生于新生儿和婴幼儿 遗传性高胆红素血症，又称先天性葡萄糖醛酰转移酶缺乏症、伴有胆红素脑病 （核黄疸）的先天性非溶血性黄疸等。根据肝细胞内葡萄糖醛酰转移酶缺乏程度， 又分为Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型和Ⅱ型。 Crigler-najjar 综合征Ⅰ型，Crigler 等于1952 年首先报道，系常染色体 隐性遗传， 父母多为近亲婚配。 ①机制：患儿肝细胞内葡萄糖醛酰转移酶完全缺乏，不能形成结合胆红素，致血 中非结合胆红素明显增高。过高的脂溶性非结合胆红素，经尚未发育成熟的 血-脑脊液屏障，扩散入脑脊液及脑实质内，引发胆红素脑病。染色体位置 2q37基因缺陷UGT1A1外显子多处突变、缺失、插入。 ②临床：患儿胆红素水平高于350umol/L。1-2岁多死于核黄疸，也可在大龄患者 中发生。高非结合胆红素多损伤基底神经、颅神经、星形胶质细胞，导致耳聋、 眼球运动麻痹、共济失调、舞蹈症、智力低下、癫痫、痉挛以及死亡。 ③治疗：苯巴比妥无效，光疗，磷酸钙可提高光疗效果，肝移植是唯一确定方法。
传统分类 按照病因学分类：溶血性，肝细胞性，胆汁淤积性，先天 性非溶血性（较少见）。 解剖部位：肝前性、肝内性、肝后性 治疗角度：内科性、外科性 胆红素的结合部位：微粒体前性、微粒体性、微粒体后性 按胆红素性质分类： 非结合胆红素升高为主 ①胆红素生成过多：先天性和获得性溶血性黄疸、旁路性 高胆红素血症等。 ②胆红素摄取障碍：Gilbert综合症、某些药物或试剂等。 ③胆红素结合障碍：葡萄糖醛酸转移酶活力下降或缺失引 起,如Gilbert、Crigler- Najjar综合症，新生儿生理性黄 疸等。
诊断依据： ① 青少年发病，常有家族史。 ② 慢性反复发作性轻中度黄疸、尿色深黄、乏力、肝脾轻微肿大。饮酒、饥饿、 过劳、感染或妊娠时加重。 ③ 血清结合胆红素轻-中度增高，尿胆红素阳性。 ④ 溴磺太钠试验45分钟时正常或稍高，120分钟时潴留显著，呈双峰曲线。其他 肝功能试验基本正常。 ⑤ 口服胆囊造影不显影，静脉胆管造影可显影，无肝内外胆管梗阻。 ⑥ 肝组织色深呈绿或黑褐色，肝实质细胞内明显的脂褐素颗粒。 ⑦ 尿中粪卟琳排泄障碍。 治疗原则 ① Dubin-Johnson综合征预后良好，无需特殊治疗。 ② 苯巴比妥有助于降低血胆红素。 ③ 用药原则：黄疸较深时可加用苯巴比妥口服，有助于血胆红素的降低
来源： 红细胞内血红蛋白80%； 细胞色素P450、肌红蛋白20% 场所：网状内皮系统
过程：血红蛋白及其他——血红素（血红素加氧酶作用，去铁、
去球蛋白、去一氧化氮、加氧）——胆绿素（胆绿素还原酶） ——非结合胆红素。
解释：胆红素自身成水溶性，因氢键掩盖丙酸侧链成脂溶性，
诊断：无症状间隔性黄疸发作至少2次，无症状间隔期可持续数月数年。
ALT、AST、GGT正常或轻度升高。 黄疸出现前有严重瘙痒。 肝活检，小叶中心有胆汁淤积。
胆管造影证实肝内外胆管正常。
排除其他可引起胆汁淤积的因素（如药物、妊娠等）。 可查到基因缺陷。 治疗及预后：缺乏特异性药物，可用UDCA加速缓解肝内胆汁淤积， 预后良好。

Gilbert综合征
胆红素血症（17~85μmol/L，1~5 mg/dl）,非溶血，肝功能、组织学正常。 发病率2~19%，年龄18~30岁，男女之比10:1。体质性肝功能不良性黄疸。
一般资料:1901年Gilbert首先报告。总特征：良性、家族性、轻度、非结合高
发病机制：染色体位置2q37基因缺陷UGT1A1启动子TA插入突变，肝细胞膜 对胆红素摄取障碍，肝细胞内质网中胆红素尿苷二磷酸葡萄转移酶含量下 降，使非结合胆红素的葡萄糖醛酸化障碍，非结合胆红素升高。 临床表现： ①可无明显症状； ②长期间歇性轻度黄疸；