第七章 抗肿瘤药物(XS)

. HCl
最早使用的抗肿瘤化疗药物（1946年），用于治疗 淋巴肉瘤，肺癌，慢性白血病等。
环磷酰胺 （cyclophosphamide）
NH P
N
CH2CH2Cl
O O CH2CH2Cl
• 本品可选择性地用于肿瘤组织，抗癌谱 广，毒副作用较小。
2．亚乙基亚胺类(丫啶类)
S NP N
N
塞替派
O
R
N
N
O F
HN
O P HO O- O
ON O
HO
FUDRP
2. 胞嘧啶类抗肿瘤药物
NH2. HCl N
ON HO HO
O
OH
阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride)
NH2 NN ON HO O
HO OH
阿扎胞苷 (Azacitidine)
3. 叶酸拮抗物 (Antifolates)
• 作用方式是抑制生物合成酶或拮抗正常代谢物加 入生物大分子中，形成非功能的核酸，从而导致 细胞功能丧失或死亡。抗代谢抗肿瘤药物一般都 属于细胞生长周期特异性药物.
一. 嘧啶拮抗物
1. 尿嘧啶类抗肿瘤药物
O
RN
F
ON R'
5-氟尿嘧啶类
5-FU的作用机制
O F
HN
ON H
O F
HN
ON O
HO
HO OH
恶性肿瘤可能的成因
• 接触化学致癌物质 • 暴露于有害的射线（X－射线、伽马射线
等） • 致癌性的病毒感染 • 改变的基因表达 • 体内免疫系统被抑制
本章内容
• 1. 直接作用于DNA的药物 • 2. 干扰DNA合成的药物 • 3. 抗有丝分裂的药物 • 4. 其他药物
第一节 直接作用于DNA的药物
• 在人和动物的细胞中，都含有一种特殊的 蛋白质（P53），能够进行DNA损坏的修 复。但在大量的癌细胞中，天然的P53基因 发生突变，失去其正常的修复功能。或者 P53基因虽然没有突变，但癌细胞产生高表 达的MCD2蛋白，拮抗P53的作用。修复P53 基因或者拮抗MCD2蛋白，均能够恢复P53的 功能，从而修复DNA的突变和诱发癌细胞的 凋亡。
（1）放线菌素D (Dactinomycin D)
Me O
Me O
O
N O
NH2
环肽 环肽
（2）蒽醌类抗肿瘤药物
O OH
O OH
OH
OMe O OH O Me O NH2 OH
多柔比星 (阿霉素, Doxorubicin)
H
N
HO
NH O OH
HO
NH O OH
N
H
米托蒽醌 (Mitoxantrone)
长春碱 长春新碱 长春酰胺
紫杉醇类抗肿瘤药物
O
Ph NH O
AcO O OH
Ph O
OH
HO
HO O AcO
O
Ph
紫杉醇(Taxol)
N H MeOOC
N Et
N
MeO
Et
N
OCOCH3
Me HO COOMe
长春瑞滨 (Vinorelbine)
O
t-Bu
NH O
Ph O
OH
HO O OH
HO HO O AcO
思考题
1.抗肿瘤药物有那些主要的类型？它们的作用靶点是什
么？ 2. 举出几个烷基化抗肿瘤药物的例子，并解释这些药
物为何具有较大的毒性？环磷酰胺与盐酸氮芥相比， 为何具有更小的毒性？ 3. 举出几个最常用的抗代谢抗肿瘤药物的例子，并解 释这些药物的作用机制？ 4. 紫杉醇类抗肿瘤药物的作用机制是什么？为何紫杉 醇的作用对处于不同生长周期的细胞有特异性？ 5.博来霉素的抗肿瘤作用机制是什么？ 6.细胞中的拓扑异构酶主要有什么功能？作用于拓扑异 构酶的抗肿瘤药物有哪些类型，试举例说明？
N
O
O Et OH
喜树碱 R1 = H, R2 = H, R3 = H 羟基喜树碱 R1 = OH, R2 = H, R3 = H
伊立替康 R1 = C5H10N-C5H10N-COO, R2 = H, R3 = Et 拓扑替康 R1 = OH, R2 = Me2NCH2, R3 = H
2. 作用于Topo II的抗肿瘤药物
• 1. 氮芥类
R N l CH2CH2Cl
载体部分 烷基化部分
H3C
N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
盐酸氮芥
. HCl
ClH2CH2C N ClH2CH2C
CH2CHCOOH NHR
R = H,
美法伦
R = NHCHO, 氮甲
作用机理
R N CH2CH2Cl
- Cl-
CH2CH2Cl
N H
SMe2 H N NH2 NH
四. 作用于DNA拓扑异构酶的药物
DNA拓扑异构酶(Topoisomerase,Topo)催化 DNA超螺旋与解旋态的相互转换. 包括拓扑 异构酶I (Topo I) 和拓扑异构酶 II(Topo II).
1. 作用于Topo I的抗肿瘤药物
R2 R3 R1
N
O
OH 5
3N
4
N
6
N H
H2N 2 N N 7
1
8
叶酸
CONH CHCH2CH2COOH COOH
NH2 5
4N
3N
6N
H2N 2 N
1
N7 R
8
CONH CHCH2CH2COOH COOH
R = H, 氨基蝶呤 (Aminopterin) R= Me, 甲氨蝶呤 (Methotrexate)
第三节 抗有丝分裂的药物 (Antimitotic Agents)
第七章 抗肿瘤药物 Antineoplastic Agents
• 恶性肿瘤是指一类特殊的人体调节失控引 起的恶性疾病，表现为组织的恶性生长和 转移。这类疾病的根源在于恶性肿瘤细胞 的染色体发生突变，细胞的生长和发育不 受人体正常的调节机制所控制。
细胞的生长周期
G2 S
M G1
G1
肿瘤治疗的现状
• 对肿瘤发病的科学认识 • 合理的治疗方案的选择 • 避免过度治疗 • 姑息疗法
表皮生长因子受体抑制剂
单克隆抗体Herceptin
血管生长因子受体（VGFR）抑制剂
• 阿瓦斯丁(Avastin、bevacizmnab） Genetech公司，2004年
2. 端粒和端粒酶抑制剂
端粒是DNA末端的一段特殊的结构，在细胞的凋亡 和衰老方面有重要的功能。
研究中的端粒酶抑制剂
3.激活天然的抑癌蛋白
RN CH2CH2Cl
X
R N CH2CH2X CH2CH2Cl
R N CH2CH2X CH2CH2Y
X, Y = -NH2, -OH, -SH
HN O N NH2
胞嘧啶
O
N
NH
N H
N
NH2
鸟嘌呤
盐酸氮芥
（chlormethine hydrochloride）
H3C
N CH2CH2Cl CH2CH2Cl
（3）鬼臼毒素类药物
H
O RO
HO
O
O
O
OH
OH O
O O
O
O
MeO
OMe OR1
衣托泊苷
R = Me, R' = H
替尼泊苷 衣托泊苷磷酸酯
R=
R' = H
S
O
R = Me, R' = P(ONa)2
第二节 干扰DNA合成的药物
• 此类药物又称抗代谢抗肿瘤药物(Antimetabolite antitumor agents). 一般从天然的核苷进行生物 电子等排或局部修饰得到, 这类药物在肿瘤的化 疗药物中占40% 左右.
• 此类药物直接与DNA作用, 影响或者破坏 DNA的功能,而导致细胞的死亡. 包括: 烷化剂, 金属铂络合物, DNA拓扑异 构酶抑制剂等.
一. 烷化剂
• 具有亲电反应性的一类药物，能够与DNA分 子中的氨基或羟基发生反应，导致DNA断裂 或失去正常的功能。根据化学结构可分 为：氮芥类，亚乙基亚胺类， 磺酸酯及多 元醇类， 亚硝基脲类，三嗪和肼类
O
碳铂
H2N
NH2
Pt
5' G G 3' 3' C C 5'
三. 博来霉素类(Bleomycin)
O
NH2 H
NH2
N
NH2
O
NN
Me
H
O HO
N
H2N
O
Me HN
HO
O
O N Me HO H N
OO
N H
OH
OH OH O
O OH
OH
O NH2
O NH N
R O
N
S
Me
S
A2 ; R =
N H
B2 ; R =
R'
O
亚胺醌 R = R' = OCH2CH2OCH3 三亚胺醌 R = H, R' = N
丝裂霉素C （Mitomycin C）
O H2N
Me
N
O
O O NH2 OMe
NH
3. 甲磺酸酯及多元醇类
H2C CH2OSO2CH3 H2C CH2OSO2CH3
4－二甲磺酸丁二酯（又名马利兰,Busulfan）, 本品对治疗慢性粒细胞白血病有较好疗效。
微管(Microtube)是细胞内的丝状结构, 在 细胞有丝分裂阶段协助染色体的分离和均 分,也有维持细胞形态,固定细胞器的位置 等功能.
长春碱类抗肿瘤药物 Vinblastine
N H MeOOC
N
Et
OH
N
MeO
Et
N
OR3
R1 HO CONR2
R1 = Me, R2 = OMe, R3 = COCH3 R1 = CHO, R2 = OMe, R3 = COCH3 R1 = Me, R2 = NH2, R3 = H
O Ph
多西紫杉 (Taxotere)
第四节 新型抗肿瘤药物
• 蛋白激酶抑制剂 • 激活天然的抑癌基因 • 端粒和端粒酶抑制剂 • 诱导分化剂 • 抗肿瘤疫苗
1. 蛋白激酶抑制剂
• 在很多的肿瘤中，蛋白激酶的过渡表达和 上调广泛存在，一些蛋白激酶抑制剂能够 显著抑制肿瘤的生长。目前最主要的几个 靶点有：表皮生长因子受体（EGFR）、血 管生长因子受体（VGFR）
4. 亚硝基脲类
O
ClH2CH2C N NO
N H
CH2CH2Cl
卡莫司丁（Carmustine）
O
ClH2CH2C N NO
N H
洛莫司丁（Lomustine）
O
ClH2CH2C N NO
NR H
O
Cl
R N H
N OH + N
O
二. 金属铂配合物
H3N Cl Pt
H3N Cl
顺铂
O H3N O
Pt H3N O