利奈唑胺合成工艺的优化

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1 - 2( S ) 一 N - 【 2 一 ( 乙酰氧基) 一 3 一 氯丙基】 乙酰胺 ( 3 )
在 2 0 0 mL三 口 瓶 中 ,依 次 加 入 化 合 物 ( 2 ) l 6 . 9 4 g( 1 1 6 . 0 l mm o ] ) 、二氯 甲烷 8 0 mL 、 吡 啶 1 2 . 1 0 g ( 1 5 2 . 9 7 mm o 1 ) , 搅拌 1 5 ai r n . 升温至 3 0℃一
性 耐药特征 的阳性 细菌中 , 都 不易与其 它抑制蛋 白合 成的抗菌药发生交 叉耐药 , 在体外 也不易诱
导 细 菌 耐 药 性 的产 生 , 对 革 兰 氏 阳性 菌 具 有 很 强
氟一 4 一 吗啉基 溴苯与 5 一 [ ( S ) 一 ( 1 一 苯 乙基)氨 甲基卜
f S 1 — 1 , 3 一 嗯唑烷一 2 一 酮 在 碘 化 铜 作 用 下 经 Ul l m a n n 偶联 、 催化 氢解和乙酰化得 1 [ 9 1 , 该 法原料不易得 、 反 应 条 件 苛 刻 。( 4 ) 3 一 氟一 4 一 吗 啉 苯 基 异 氰 酸 酯 在 三 正 丁 基 氧 膦 和溴 化 锂 作 用 下 与 ( S ) 一 丁 酸 缩 水 甘
利奈 唑 胺 ( L i n e z o l i d, 1 ) , 又名利奈 唑酮 、 利 奈 唑烷 、 雷奈佐利 , 化学名为 : ( S ) 一 N一 [ 【 3 一 ( 3 一 氟一 4 一 吗 啉基苯基) 一 2 一 氧代一 5 一 嗯 唑 烷 基 ]甲基 ]乙 酰 胺 , C A S N o : 1 6 5 8 0 0 — 0 3 — 3 , 是 第 一 个 用 于 临床 的 新 型 嗯唑烷酮类 ( o x a z o l i d n o n e )抗 菌 药 。 是 由 美 国 P h a r ma c i a& U p i o h n公 司f 已被 辉 瑞 收 购 1 研 制 生 产 的新 型 唑 烷 酮 类 全 合 成 抗 菌 药 。美 国 F D A 于 2 0 0 0年 4月 1 8 1 3 批 准该 药 上 市 。商 品名 Z y v o x , 本 品 为美 国 4 0年 来 第 一 个 被 批 准 用 于 治 疗 甲氧
1 实验 部 分
1 . 1( S ) 一 1 一 氨 基一 3 一 氯一 2 一 丙醇盐酸盐 ( 2)
1 0 0 MH z 1 d 4 3 . 5 3 0 ) , 4 6 . 9 0 ( t ) , 6 8 . 7 4 ( d 1 ( 文献… 殳 率
7 7 . 0 %, m p = 1 2 5% - 1 3 6 o C) 。
用下缩合得 ( S ) 一 3 一 ( 3 一 氟一 4 一 吗啉苯基) 一 5 一 [ ( N , N 一
二苄 基 ) 氨 甲基 卜1 , 3 一 嗯 唑烷 一 2 一 酮, 然 后 催 化 脱 苄 再 乙 酰化 得 到 1 [ 6 3 。 文献[ 7 】 也有类似报道 , 文献 _ 5 l 对 该 路 线 进 行 了优 化 , 但 是 最 终 产 品 中单 杂 过 大 且
品 1的质 量 和 收 率 明 显 提 高 , 同时 对 各 步 骤 中 间 体 进 行 了质 量 控 制 , 更 加适 合工 业化 生产 , 改 进 后 总 收率 6 1 . 8 %
用 下缩合 的 1 , 总收率 约 5 0 %, 该法 路线 合理 , 但
是反应 条件还不 成熟 , 生 产 的 中 间体 纯 度 和 含 量 不高 。 最 终 成 品 1的 杂 质 较 多 且 不 易 除 去 , 整 体
制备利奈唑胺的方法 , 经 过 一 系列 地优 化 , 发 现 了适合 工 业化 生 产 的工 艺路 线 。 关 键 词 :嗯 唑 烷 酮 ; 利奈 唑 胺 ; 缩合 ; 工 艺优 化 文 章 编 号 :1 0 0 6 — 4 1 8 4 ( 2 0 1 3 ) 1 — 0 0 1 0 — 0 4
2 0 1 3 年 第4 4 卷 第2 期
渐; 他 工
文 主 要 研 究 改 进 此 法 ,在 路 线 及 工 艺 上 进 行 优 化, 本着 原料 易得 、 反应 条件 温和 、 后 处 理简 便 、
得 1 f , 该法原料价 昂 、 步骤较多 、 总 收率 较 低 。
文 献l 1 1 】 用f S 1 一 环 氧 氯 丙 烷 和 苯 甲 醛 在 氨 水 中
3 . 2 2 ( d d , J = 3 . 6 ,1 7 . 2 H z , H ) , 3 . 5 7~ 3 . 6 6f I I 1 , 2 H) ,
率9 0 . 4 %, a r p = 7 8 . 4 ̄ C - 7 8 . 6 o C , 【 0 /  ̄ … 2 5 = ~ 1 3 . 2 ( C, 1 . 0 ,
5 mL x 2洗 涤 , 真 空抽气 干燥 , 得 1 7 . 4 4 g白 色 固
降 温 至 5℃时 , 缓慢 加入含 3 3 . 5 6 g K C O 。 的水 溶 液 3 8 mL, 搅拌 3 0 ai r n , 静置分层 , 分 出有机相 , 水 相 用 二 氯 甲烷 8 0 mL x 3萃 取 , 合并 有机 相 , 有 机
3 5℃ .在 6 0 ai r n内 将 乙 酸 酐 2 8 . 6 7 g( 2 8 0 . 8 3 mmo 1 ) 缓慢 滴人 其 中 , 滴 加 完毕 , 保 温反 应 2 4 h 。
在 1 0 0 mL加 装 回 流 冷 凝 管 的 四 口瓶 中 , 依 次 投入f S ) 一 环氧氯丙 烷 l 4 . 0 0 g ( 1 5 1 . 3 0 mmo 1 ) , 苯

1 O—
Z HE J I AN G C HE MI C A L I N D U S T R Y
V o 1 . 4 4 N o . 2 ( 2 0 1 3 )
利奈 唑胺合成工艺 的优化
徐 辉 汤有 坚 魏 丹
( 浙 江永 宁药 业 股 份 有 限公 司 , 浙 江 台州 3 1 8 0 2 0 )
摘 要 :利 奈 唑 胺 是 新 型 化 学 全合 成 嗯唑 烷 酮类 抗 茵 药 , 本 文通 过 研 究对 比 , 首 先合 成 ( s )

N一[ 2 一( 乙酰 氧 基 ) 一 3 一氯 丙基 】 乙酰 胺 和 N一羰 基 苄 氧 一 3 一氟一 4 一吗啉 基 苯胺 , 利 用 缩 合 反 应
收 率 及 质 量 不 稳定 。 文献f I 2 _ 也 报 道 了类 似 路 线 。 本


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C H 2 C I 2 / H e x a r  ̄

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图 1 1的 合 成 路 线
西 林 耐 药 金 葡 球 菌感 染 的药 物 。 2 0 0 7年 9月 在 我
文献『 l 4 1 综 述 了 1的合 成 办 法 , 文献[ 5 1 对 各 种 工 艺 进 行 了 比较 评 价 ,其 中几 条 相 对 较 好 的 工 艺 有: ( 1 )用 对 硝 基 苯磺 酸 一 ( S ) 一 缩 水 甘 油 酯 与二 苄 胺反应得 N , N 一 二苄基一 2 , 3 一 环氧丙胺 , 然 后 与 N一 乙酰羰基一 3 一 氟一 4 一 吗啉基苯胺在 C s : C O J D MF作
相用 0 . 2 mo l / L盐 酸 8 0 mL和 饱 和 食 盐 水 8 0 mL
分 别洗涤一 次 , 加无水硫 酸钠 1 0 g 脱水 , 过滤 。 在 4 0℃浓 缩 至 干 , 加 正 己烷 2 0 0 mL析 晶 , 过滤 . 5 0 ℃真 空 抽 气 干燥 ,得 白色 结 晶 性 粉 末 2 0 . 3 0 g , 收
反应 , 生 成 的亚 胺再 经 盐 酸水 解 , 得到f S ) 一 1 一氨 基一 3 一 氯一 2 一 丙醇盐酸盐 , 经 过 双 乙酰 化 反 应 后 与
N一 羰 基 苄 氧一 3 一 氟一 4 一 吗 啉 基 苯 胺 在 叔 丁 醇 锂 作
安 全 隐 患 小 、适 合 放 大 生 产 等 原 则 进 行 了 改 进 , 显 著 提 高 了 中 间体 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 ) 和( 6 ) 的产 品质 量 和收率 , 改进 了中间体 ( 3 ) 、 ( 6 ) 缩合 的条件 , 使 粗
甲醛 l 9 . 2 7 g ( 1 8 1 . 5 9 mmo 1 ) 。 乙醇 4 0 mL ,2 5 %浓
氨水 1 8 . 5 5 g ( 2 7 2 . 3 1 mmo 1 ) , 升温至 4 5℃搅 拌 反
应 1 2 h , 4 5℃~ 5 0 q C 浓 缩 至无 液体 滴 下 , 稍 冷 后 加
体, 收率 : 7 8 . 9 5 %, m p = 1 3 7 . 8℃~ 1 4 2 . 6℃ , 含量 ( 滴
定法 ) : 9 7 . 0 4 %, ] :一 2 2 . 5( C, 1 . 0,水 ) , H N MR
( C D 3 O D, 4 0 0 M H z )  ̄ 2 . 9 4( d d , J = 1 6 . 8 , 1 2 . 4 H z , 1 H ) ,
不易除去 。( 2 ) f S ) 一 丁酸缩水甘 油酯和 N 一 羰 基 苄
国上 市 . 属 于 医保 乙 类 药 物 。利 奈 唑 胺 作 用 部 位
氧一 3 一 氟一 4 一 吗 啉基苯 胺 在一 7 8℃与 正 丁 基 锂 作 用, 得( S ) 一 3 一 ( 3 一 氟一 4 一 吗啉苯基) 一 5 一 羟 甲基 一 1 , 3 一 嗯唑烷一 2 一 酮. 经 甲磺 酰 化 和叠 氮 化 反 应 后 , 再 经 还 原 及 乙 酰 化 得 . 该法 步骤较 多 、 反 应 条 件 苛 刻. 且反应过程不 易控制 , 操 作 危 险 l 生高 。 ( 3 ) 3 一
和 方式独 特 , 不影 响肽基 转 移酶 活性 , 只作用 于
细 菌 蛋 白质 合 成 的 最早 阶 段 , 抑 制 mR N A 与 核 糖 体 连接 , 阻止 7 0 S起 始 复 合 物 的 形 成 , 从 而 抑 制 了 细 菌 蛋 白质 的合 成 . 因此 在 具 有 本 质性 或 获 得
人 浓盐 酸 2 8 . 2 O g , 降 温至 2 5℃搅 拌 2 h, 然 后 升 温至 4 5℃ ~5 O c C 浓缩 至大量 固体 析 出 . 加 乙醇 5 0 mL 。 升 温至 5 0℃搅拌 3 0 mi n , 加 入 正 己烷 7 5 mL 搅拌 均匀 , 降温 至 5 c ( = 保温 2 h , 过滤。 冷 的正 己烷
的抑制作用 , 与其, 有望 成为 继磺 胺类 、 喹诺 酮
类 之后 又一 大 类 新 型 的合 成 抗 菌 药『 J . 2 】 。
油酯缩合 构建 ( s ) 一 嗯 唑烷 酮母核 , 经进一 步转 化
修 改 日期 : 2 0 1 2 — 1 1 - 0 4 作者简介 : 徐 辉( 1 9 8 1 一 ) , 男, 湖北 荆 门人 , 工程师 , 大学本科 , 毕 业 于 武 汉大 学 药 学 专 业, 研 究方 向 : 化 学 药 物及 中间 体 的 合 成 。
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