银杏二萜内酯葡胺注射液用于6300例缺血性脑卒中患者的上市后临床安全性再评价研究

银杏二萜内酯葡胺注射液用于6300例缺血性脑卒中患者的上市后临床安全性再评价研究

作者：周莉高颖赖新星徐天舒于明王珩赵建军谭子虎

来源：《中国中药杂志》2017年第24期

[摘要] 进一步评价银杏二萜内酯葡胺注射液上市后扩大用药人群范围对缺血性脑卒中患者的临床安全性。采用多中心、前瞻性、开放、非对照的临床研究设计方法，于2013年6月—2014年12月，在82家临床单位开展银杏二萜内酯葡胺注射液上市后临床安全性再评价研究。完成病例入组6 300例，试验中，共观察记录到29例次不良反应，ADR发生率为0.46%，其中约86.21%（25例次）的ADR为轻度，表现为一过性，无需干预即可缓解或消失；13.79%（4例次）为中度，头痛2例次，头晕1例次，皮疹1例次；未见重度不良反应。银杏二萜内酯葡胺注射液安全性研究中发生的不良反应均为前期已知不良反应或注射剂常见不良反应，整体不良反应发生率较低且风险可控。

[关键词] 银杏二萜内酯葡胺注射液；安全性研究；不良事件/不良反应；上市后再评价

[Abstract] To further evaluate the safety of ginkgo diterpene lactone meglumine injection in the clinical use in ischemic stroke patients. Clinical safety study was conducted in 82 clinical units and 6 300 cases were completed and included from June 2013 to December 2014 by using multicenter，prospective， open and uncontrolled design methods for clinical research. A total of 29 cases of adverse reactions were observed in the experiment. Adverse reaction ratio （ADR） was 0.46%，and about 86.21% （25 cases） of them was mild with transient response which could be alleviated or disappeared without intervention； about 13.79% （4 cases） was moderate， including 2 cases of headache， 1 case of dizziness and 1 case of rash； no serious adverse reactions were found. The adverse reactions occurred in this study were pre-known adverse reactions or common adverse reactions of Chinese medicine injection. The overall incidence of adverse reactions was low， and the risk was controllable.

[Key words] ginkgo diterpene lactone meglumine injection； study on clinical safety； adverse events/adverse reactions； post-marketing re-evaluation

脑卒中是严重危害人类健康和生命的重大疾病，我国最新的脑卒中大型流行病学调查结果显示，我国居民脑卒中的患病率约为1 114.8/10万人，死亡率为114.8/10万人，每年有大约240万新发卒中患者，造成了巨大的社会与经济负担[1]。由于中医药独特的原创优势，在脑卒中防治领域中，相关中成药已得到了认可并在临床中广泛应用[2]。然而，随着中成药尤其是

中药注射剂临床不良反应问题日益受到关注，中药注射液临床应用安全性已成为其上市后再评价的关键问题之一[3]。随着2009年科技部设立国家“重大新药创制”科技重大专项——“中药上市后再评价关键技术”，我国针对中药的上市后安全性再评价开展了大量的研究，并积累了一定的方法学与实践经验[4]。

银杏二萜内酯葡胺注射液（ginkgo diterpene lactone meglumine injection，GDLMI）是2012年获批上市的新药（国药准字Z20120024），功能主治为活血通络，临床用于中风病中经络（轻中度脑梗死）痰瘀阻络证。Ⅲ期临床试验结果表明，GDLMI在改善患者神经功能和中医证候积分方面具有显著的疗效，并且不增加患者的安全风险[5]。然而，由于药品上市前研究存在病例数相对较少、用药人群范围较窄、合并用药控制严格等原因[6]，仅根据临床前研究难以对药品的安全性进行全面地评估。为了进一步评价GDLMI在临床应用中的安全性，根据药品注册批件（批件号2012S00646）、《药品注册管理办法》等要求，课题组于2013年6月—2014年12月，在北京中医药大学东直门医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、江苏大学附属医院、天津市南开医院、长春中医药大学附属医院、湖北省中医院等82家临床单位组织开展了GDLMI上市后临床安全性再评价研究。

1 资料与方法

1.1 研究设计

采用多中心、前瞻性、开放、非对照的临床研究设计方法，旨在评价GDLMI用于缺血性脑卒中患者的安全性。

1.2 研究对象

1.2.1 诊断标准缺血性脑卒中西医诊断标准，参照中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》制定[7]。痰瘀阻络证辨证标准，参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]制定。

1.2.2 纳入病例标准符合西医缺血性脑卒中诊断标准，并符合中医中风病中经络诊断标准和痰瘀阻络证辨证标准者；年龄18～80岁者；病程在发病后2周～6个月之间；签署知情同意书者。

1.2.3 排除标准伴有神智障碍者（神志障碍或严重痴呆者）；肝功能实验室指标AST≥2倍正常值上限或ALT≥2倍正常值上限，或严重肾功能异常者；合并有其他严重循环系统、造血系统、消化系统、内分泌系统等疾病者；精神异常者；合并梗死后出血转化，或有出血倾向者；有下肢静脉血栓形成者；对本品或银杏类制剂有过敏或严重不良反应病史者，对葡甲胺及葡甲胺类制剂过敏者；妊娠、哺乳者和6个月内有妊娠计划者；近1个月参加其他临床研究者；医生认为不宜参加临床研究者。