浅谈白藜芦醇的合成研究进展

浅谈白藜芦醇的合成研究进展

学院：生命科学学院

班级：生工132

学号：1314200109

姓名：邓信任

摘要：白藜芦醇是一种生物性很强的天然多酚类物质，又称为芪三酚，是肿瘤的化

学预防剂，也是对降低血小板聚集，预防和治疗动脉粥样硬化等作用。白藜芦醇具有优良药理活性和保健功能，其广泛应用于食品、医药、保健品、化妆品等领域。其市场需求很大且与日剧增，目前已有大部分国家和地区都开发了白藜芦醇及其制品。人工合成白藜芦醇主要有两类方法:化学合成和生物合成。

关键词：白藜芦醇；化学合成；生物合成；研究进展

1.前言

白藜芦醇(Resveratro1)，化学名为反式3，4ˊ，5-三羟基二苯乙烯（3，4ˊ，

5-Trihydroxy-trans-stilbene），是一种存在于植物中的具有芪类结构的非黄酮类天然多酚化合物，其化学结构式如下所示。

白藜芦醇广泛存在于葡萄、虎杖、决明子和花生等天然植物中, 它是植物在受到生物或非生物威胁时产生的一种植物抗毒素。（美国农业部的研究结果表明，花生红衣与仁中也含有相当多的白藜芦醇。）白藜芦醇生理活性显著,具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化、抗自由基、保护肝脏、保护心血管和抗心肌缺血等功能,被喻为继紫杉醇之后又一新的绿色抗肿瘤药物；同时其保健功能也引起了欧美科学家的普遍兴趣。因白藜芦对骨质疏松、痤疮及老年痴呆症有预防作用，还具有抗病毒及免疫调节作用，被美国专著《抗衰老圣典》列为100种最热门有效抗衰老物质之一。由于白藜芦醇在医药和食品工业中的广泛应用, 导致白藜芦醇需求量的大幅增加。因此，了解白藜芦醇的合成对进一步的发展利用是必要的。

2. 白藜芦醇的化学合成法

2．1 Wittig法和Wittig-Homer法

Wittig反应通过磷叶立德与醛、酮反应生成烯烃及氧化膦，是有机合成中常用的双键形成手段。1985年，Moreno-Manas等借鉴了Steynberg的合成方法，利用3，5-二羟基甲苯为起始原料，经过羟基保护、溴代等步骤制备了相应的Wittig盐，再与4-甲基硅氧基苯甲醛反应合成白藜芦醇，但收率只有10％。国内晏日安等以对甲氧基苄醇、3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，经溴代、成盐、Wittig反应、异构化、脱甲基5步反应合成了白藜芦醇，产品纯度较高，但收率不高。近年来出现了很多改进方法解决了收率和分离问题，如在氢氧化钾(粉末)／二氯甲烷液／同两相反应中，以18一冠一6作相转移催化剂。使反应收率大大提高。利

用高分子聚苯乙烯作载体以固定三苯基膦，可以解决副产物的分离问题。

Wittig-Homer反应是对Wittig反应的一种改进，是用简单易得的膦酸酯来代替磷叶立德试剂来实现双键的形成，条件温和、操作简便、收率高并具有良好的立体选择性，与Wittig 反应比较具有更多的优点。潘华君等以价廉易得的3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，经甲醇酯化、苄醚保护酚羟基、还原、溴化、Arbuzov重排和Wittig-Horner缩合制得3．5，4'-三苄氧基-(E)-二苯乙烯；再用廉价的三氯化铝脱苄醚保护基，成功合成了白藜芦醇，有效降低了原材料成本。此外，引入苄基有利于中间产物的结晶分离，使得操作更简便，收率更高，总收率48％。

由于通过Wittig或Wittig-Homer反应构造双键条件温和，国内有关白藜芦醇的合成研究大多采用该合成路线。但由于这一合成路线步骤繁多，导致收率不高，此问题仍待解决。

2．2 Perking反应

Perking反应是有机化学中的一个经典反应。1941年Späth和Kromp首次利用Perking反应合成了白藜芦醇。他们用3，5-二羟基苯甲醛与对羟基苯乙酸钠缩合得到反式-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯，但因脱羧后未能得到结晶而无法与天然提取物相比。然而Späth和Kromp 并未放弃，他们将产物脱羧后置于甲醇和盐酸的混合液48h后得到了纯净的反式结晶。2003年，Solladié等对Perking缩合反应进行了改进，以3，5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸为原料通过Perking反应得到单一顺式构型的产物，经脱羧反应后，得到以顺式构型为主的混合构型产物，再经异构化、脱保护基得到反式构型的白藜芦醇，总收率为55．2％。

Perking反应脱羧步骤反应条件苛刻．从而限制了它的应用。若能将Perking缩合和脱羧反应一步完成，则减少了合成步骤，具有较大的发展潜力。例如：对羟基苯甲醛和苯乙酸在吡啶中反应，直接生成4-羟基芪，收率达86％。但Perking缩合和脱羧反应一步完成合成白藜芦醇未曾报道。

2.3 利用碳负离子与羰基化合物的缩合反应

碳负离子与羰基发生亲核加成反应，所得的羟基消除后可形成双键，这类反应也可用于白藜芦醇的合成。西班牙的Alonso等使3，5-二甲氧基苄醇的硅衍生物通过强碱作用形成碳负离子，该碳负离子再与茴香醛缩合得中间体1，继而脱水、去甲基，最后得到单一的反式产物，总收率为21％。

在这一合成路线中，中间体1收率较低只有31％，导致总收率低。Zhang等在Emma Alonso 的金属锂方法基础上以价廉易得的对甲氧基苯甲醇和3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，提高了中问产物1的收率(51．3％)，并且使用硫酸氢钾代替二甲基亚砜脱水降低了成本。

醛与活泼亚甲基在强碱催化下构建反式二苯乙烯骨架结构，可以避免Wittig反应中生成的顺反式结构混合物分离纯化的问题。此缩合反应具有反应条件温和、操作简便、选择性好等特点，为白藜芦醇的合成开辟了新的途径。但这一合成路线合成步骤过于繁复，亲核反应步收率过低。

2．4 Heck反应

Heck反应是在钯催化剂作用下烯烃或炔烃与芳基卤代物的偶联反应，具有很高的反式立体选择性，而且反应条件温和，操作简便。2002年，Guiso等使用了一种新的方法合成白藜芦醇，利用3，5-二乙酰氧基苯乙烯与对乙酰氧基碘苯发生Heck反应，然后水解即可，总收率达到了70％。

2008年，Moro等以重氮盐为离去基团通过三步反应合成了白藜芦醇，总收率达72％。他考察了不同烯烃对中间体3的收率的影响，得出对乙酰氧基苯乙烯(95％)比对甲氧基苯乙烯