浅谈白藜芦醇的合成研究进展

浅谈白藜芦醇的合成研究进展
学院：生命科学学院
班级：生工132
学号：1314200109
姓名：邓信任
摘要：白藜芦醇是一种生物性很强的天然多酚类物质，又称为芪三酚，是肿瘤的化
学预防剂，也是对降低血小板聚集，预防和治疗动脉粥样硬化等作用。

白藜芦醇具有优良药理活性和保健功能，其广泛应用于食品、医药、保健品、化妆品等领域。

其市场需求很大且与日剧增，目前已有大部分国家和地区都开发了白藜芦醇及其制品。

人工合成白藜芦醇主要有两类方法:化学合成和生物合成。

关键词：白藜芦醇；化学合成；生物合成；研究进展
1.前言
白藜芦醇(Resveratro1)，化学名为反式3，4ˊ，5-三羟基二苯乙烯（3，4ˊ，
5-Trihydroxy-trans-stilbene），是一种存在于植物中的具有芪类结构的非黄酮类天然多酚化合物，其化学结构式如下所示。

白藜芦醇广泛存在于葡萄、虎杖、决明子和花生等天然植物中, 它是植物在受到生物或非生物威胁时产生的一种植物抗毒素。

（美国农业部的研究结果表明，花生红衣与仁中也含有相当多的白藜芦醇。

）白藜芦醇生理活性显著,具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化、抗自由基、保护肝脏、保护心血管和抗心肌缺血等功能,被喻为继紫杉醇之后又一新的绿色抗肿瘤药物；同时其保健功能也引起了欧美科学家的普遍兴趣。

因白藜芦对骨质疏松、痤疮及老年痴呆症有预防作用，还具有抗病毒及免疫调节作用，被美国专著《抗衰老圣典》列为100种最热门有效抗衰老物质之一。

由于白藜芦醇在医药和食品工业中的广泛应用, 导致白藜芦醇需求量的大幅增加。

因此，了解白藜芦醇的合成对进一步的发展利用是必要的。

2. 白藜芦醇的化学合成法
2．1 Wittig法和Wittig-Homer法
Wittig反应通过磷叶立德与醛、酮反应生成烯烃及氧化膦，是有机合成中常用的双键形成手段。

1985年，Moreno-Manas等借鉴了Steynberg的合成方法，利用3，5-二羟基甲苯为起始原料，经过羟基保护、溴代等步骤制备了相应的Wittig盐，再与4-甲基硅氧基苯甲醛反应合成白藜芦醇，但收率只有10％。

国内晏日安等以对甲氧基苄醇、3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，经溴代、成盐、Wittig反应、异构化、脱甲基5步反应合成了白藜芦醇，产品纯度较高，但收率不高。

近年来出现了很多改进方法解决了收率和分离问题，如在氢氧化钾(粉末)／二氯甲烷液／同两相反应中，以18一冠一6作相转移催化剂。

使反应收率大大提高。

利
用高分子聚苯乙烯作载体以固定三苯基膦，可以解决副产物的分离问题。

Wittig-Homer反应是对Wittig反应的一种改进，是用简单易得的膦酸酯来代替磷叶立德试剂来实现双键的形成，条件温和、操作简便、收率高并具有良好的立体选择性，与Wittig 反应比较具有更多的优点。

潘华君等以价廉易得的3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，经甲醇酯化、苄醚保护酚羟基、还原、溴化、Arbuzov重排和Wittig-Horner缩合制得3．5，4'-三苄氧基-(E)-二苯乙烯；再用廉价的三氯化铝脱苄醚保护基，成功合成了白藜芦醇，有效降低了原材料成本。

此外，引入苄基有利于中间产物的结晶分离，使得操作更简便，收率更高，总收率48％。

由于通过Wittig或Wittig-Homer反应构造双键条件温和，国内有关白藜芦醇的合成研究大多采用该合成路线。

但由于这一合成路线步骤繁多，导致收率不高，此问题仍待解决。

2．2 Perking反应
Perking反应是有机化学中的一个经典反应。

1941年Späth和Kromp首次利用Perking反应合成了白藜芦醇。

他们用3，5-二羟基苯甲醛与对羟基苯乙酸钠缩合得到反式-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯，但因脱羧后未能得到结晶而无法与天然提取物相比。

然而Späth和Kromp 并未放弃，他们将产物脱羧后置于甲醇和盐酸的混合液48h后得到了纯净的反式结晶。

2003年，Solladié等对Perking缩合反应进行了改进，以3，5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸为原料通过Perking反应得到单一顺式构型的产物，经脱羧反应后，得到以顺式构型为主的混合构型产物，再经异构化、脱保护基得到反式构型的白藜芦醇，总收率为55．2％。

Perking反应脱羧步骤反应条件苛刻．从而限制了它的应用。

若能将Perking缩合和脱羧反应一步完成，则减少了合成步骤，具有较大的发展潜力。

例如：对羟基苯甲醛和苯乙酸在吡啶中反应，直接生成4-羟基芪，收率达86％。

但Perking缩合和脱羧反应一步完成合成白藜芦醇未曾报道。

2.3 利用碳负离子与羰基化合物的缩合反应
碳负离子与羰基发生亲核加成反应，所得的羟基消除后可形成双键，这类反应也可用于白藜芦醇的合成。

西班牙的Alonso等使3，5-二甲氧基苄醇的硅衍生物通过强碱作用形成碳负离子，该碳负离子再与茴香醛缩合得中间体1，继而脱水、去甲基，最后得到单一的反式产物，总收率为21％。

在这一合成路线中，中间体1收率较低只有31％，导致总收率低。

Zhang等在Emma Alonso 的金属锂方法基础上以价廉易得的对甲氧基苯甲醇和3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，提高了中问产物1的收率(51．3％)，并且使用硫酸氢钾代替二甲基亚砜脱水降低了成本。

醛与活泼亚甲基在强碱催化下构建反式二苯乙烯骨架结构，可以避免Wittig反应中生成的顺反式结构混合物分离纯化的问题。

此缩合反应具有反应条件温和、操作简便、选择性好等特点，为白藜芦醇的合成开辟了新的途径。

但这一合成路线合成步骤过于繁复，亲核反应步收率过低。

2．4 Heck反应
Heck反应是在钯催化剂作用下烯烃或炔烃与芳基卤代物的偶联反应，具有很高的反式立体选择性，而且反应条件温和，操作简便。

2002年，Guiso等使用了一种新的方法合成白藜芦醇，利用3，5-二乙酰氧基苯乙烯与对乙酰氧基碘苯发生Heck反应，然后水解即可，总收率达到了70％。

2008年，Moro等以重氮盐为离去基团通过三步反应合成了白藜芦醇，总收率达72％。

他考察了不同烯烃对中间体3的收率的影响，得出对乙酰氧基苯乙烯(95％)比对甲氧基苯乙烯
(53％)好。

此合成路线少，立体选择性高，收率高。

此外，为了保证产物构型为单一反式、提高收率、减少反应步骤、降低成本。

2003年Jefery 和Ferber采用钯催化一锅法合成白藜芦醇，总收率可达80％。

此方法把两步Heck反应先后在同一反应器中完成，既简化了反应步骤又可得到单一的反式产物，这一合成方案具有一定的开发前景。

关于Heck反应，其特点是：在底物种类、反应条件、催化剂类型等多方面有较大的选择余地；易于实现高效、高化学与立体选择性；可在较温和的反应条件下实现工业化生产。

3. 白藜芦醇生物合成法
3．1 植物细胞培养技术
植物细胞培养技术,是把本来应在天然环境中成长的植物,在不改变其天然属性的前提下,置于完全人工受控的反应环境中,并利用优化的细胞繁殖条件促使植物细胞高速繁殖,把每一个植物细胞都变成能够自然合成的有用化合物,然后从细胞中提取对人类有用的天然活性成分物质。

这是加快药用植物的繁育速度和解决药用资源短缺的有效措施。

植物组织培养法生产白藜芦醇不受季节限制,不破坏自然资源,植物组织生长周期可以人为控制。

利用植物细胞悬浮培养技术生产白藜芦醇,以高产植物细胞株筛选为重点,以植物细胞在生物反应器中大规模培养为核心,其生产成本低、产品质量高,且不破坏自然资源和保护环境,为白藜芦醇产业化提供了崭新的途径。

上海纳贝生物公司利用植物细胞大规模培养技术进行植物细胞生物反应器培养生产白藜芦醇,最终实现了产业化生产。

3．2 芪合酶转基因技术
芪合酶转基因研究的途径与目的来自两个方面:一是通过转基因途径使一些不含白藜芦醇的物种也具备合成白藜芦醇的能力,利用基因工程大量生产白藜芦醇;二是为控制病原菌感染植物引起的疾病,用抗菌基因进行转基因得到抗性植物,以控制病原菌感染植物引起的疾病。

近年来芪合酶转基因研究倍受科学家关注。

芪合酶(stilbenesyn-thase,STS)是芪类化合物中的主要酶类。

现代生物技术的发展,为大规模产业化生产白藜芦醇提供了崭新的途径。

尽管利用生物技术获得白藜芦醇的方法大多处在实验研究阶段,但通过建立在分子生物学水平基础上的生物合成白藜芦醇的理论与实用技术,包括细胞工程、酶工程和基因工程等的研究,利用植物细胞培养技术培养高产白藜芦醇细胞系、筛选高转化率的微生物和有效前体物质、优化培养条件等,白藜芦醇的生物合成具有广阔的前景。

4 . 小结
白藜芦醇是一类有特殊医疗保健功能的多酚物质, 在化妆品、保健品、药品及多种饮料产品上都有广泛应用。

因此, 深入开展白藜芦醇制备方法的研究,利用现代科学技术的发展，实现白藜芦醇化学合成法和生物合成法的大规模产业化发展，以应对日益增长的白藜芦醇市场需求具有重要意义。

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