对羟甲基苯氧乙酸的合成

化学试剂,2004,26(5),309~310

生产与提纯技术

对羟甲基苯氧乙酸的合成

胡巧斐1,洪镛裕*1,廖本仁2

(1.华东师范大学化学系,上海 200062;2.上海化学试剂研究所,上海 200333)

摘要:研究了用对羟基苯甲醛和氯乙酸在碱性条件下缩合得到对甲酰基苯氧乙酸,然后用硼氢化钾还原得到对羟甲基苯氧乙酸方法,使生产成本降低,产率得到提高。

关键词:对羟基苯甲醛;氯乙酸;硼氢化钾;对羟甲基苯氧乙酸

中图分类号:O625 5 文献标识码:A 文章编号:0258 3283(2004)05 0309 02

收稿日期:2003 07 11

作者简介:胡巧斐(1980 ),女,山东青岛人,硕士生,从事精细化学品工艺与技术方向研究。

对羟甲基苯氧乙酸作为酸敏性手臂结构引入聚苯乙烯骨架;作为一种新型载体在固相肽合成中有广泛的应用[1]。目前合成对羟甲基苯氧乙酸的方法主要有两种:(1)苯氧乙酸首先在甲醛水溶液中,通入氯化氢气体进行氯甲基化,得到对氯甲基苯氧乙酸,然后在碱性条件下水解得到对羟甲基苯氧乙酸[2]

;(2)对甲酰基苯酚在碱性条件下和氯(碘)乙酸缩合得到对甲酰基苯氧乙酸,然后用硼氢化钠还原,得到对羟甲基苯氧乙酸。为了更加方便廉价地获得对羟甲基苯氧乙酸,我们对它的合成进行了较详细的研究,通过对原料、价格、来源、投料比例和后处理等多方面的考虑,探索出一条适合于大规模工业生产的合成方法,合成路线如下。

CHO

+ClCH 2COO H 1 NaOH 2.H Cl

2COOH CHO

1

KBH 4

2COOH CH 2OH

2

1 实验部分

1 1 主要仪器与试剂

Fluke 51K/J 熔点仪(温度未经校正);DRX 400B ruker 核磁共振仪;Water TM 600s(柱:Nove Pak C18,3 9 150mm,流动相:V 甲醇 V 水=70 30)HPLC 。

所有试剂均为国产化学纯或分析纯。1 2 对甲酰基苯氧乙酸(1)的合成

向250mL 三颈瓶中一次性加入28 4g (0 3mol)氯乙酸和100mL 蒸馏水。磁力搅拌下用2mol/L 的NaOH 溶液调pH 8~9,温度控制在20 以下。再向其中一次性加入24 4g(0 2mol)

对羟基苯甲醛,升温回流。期间以一定速度向体系中滴加2mol/L NaOH 溶液,使pH 始终保持在8~9之间。回流5h,TLC 检测反应已结束(展开

剂为V 氯仿 V 甲醇 V 醋酸=89 10 1)。反应液降至80 以下,滴加浓盐酸调至pH 1~2,冷却至室温,析出大量固体。滤出固体,水洗,烘干,得粗品32g,乙酸乙酯 石油醚重结晶,得到浅黄色针状晶体28g,产率78%(文献[3]值:40%),m p 203~204 ,纯度 98%。1HNMR (CDCl 3 DMSO), :4 66(s,2H,OCH 2);7 00(d,2H,J =9 0Hz,H );7 80(d,2H,J =9 0Hz,H );9 84(s,1H,C H );12 00(bs,1H,OH)。

1 3 对羟甲基苯氧乙酸(2)的合成

向500mL 三颈瓶中加入25g(138mmol)对甲酰基苯氧乙酸,125mL 蒸馏水,电动搅拌,冰水浴下,用35%的NaOH 溶液调至pH 12,然后缓缓加入2 5g(46mmol)KB H 4,反应温度 25 ,约15min 加完,继续搅2h 至反应完全。当TLC 检测反应结束时(展开剂为V 氯仿 V 甲醇 V 醋酸=89 10 1),将浓HCl 缓缓滴入上述反应液中,调至pH 1~2,过滤,水洗,烘干。粗品加入100mL 乙酸乙酯,升温回流至全熔,趁热过滤,冷却结晶,得白色细针状晶体18 2g,m p 116~117 (文献[2]值:111 0~112 5 ),产率82%,纯度 99%。1

HNMR(D 2O), :4 5(s,2H,OC H 2);4 55(s,2H,PhC H 2);6 85(dd,2H,J =8~9Hz,H);7 23(dd,2H,J =9Hz,H)。

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第26卷第5期胡巧斐等:对羟甲基苯氧乙酸的合成

2 结果与讨论

2 1 反应路线的选择

方法1的原料来源广泛,而且价格低廉,但是氯甲基化和水解的收率都不高,分别只有34%和53%,因此我们选择了方法2。在方法2中有用对羟基苯甲醛和氯(碘)乙酸缩合的,由于碘乙酸的价格昂贵,所以我们选择了用氯乙酸和对甲酰基苯酚缩合。

2 2 对甲酰基苯氧乙酸(1)的合成

缩合反应中,体系的pH对反应的影响很大。研究发现,pH保持在8~9之间对反应最有利。同时,过量的氯乙酸有助于提高转化率。试验表明,对羟基苯甲醛和氯乙酸的物质的量比为1 1 5时效果最好。因此,把对羟基苯甲醛和氯乙酸按照1 1 5一次性加入,并采取向体系中滴加NaOH溶液的办法控制其pH在8~9之间,使收率由文献的40%提高到78%。

2 3 对羟甲基苯氧乙酸(2)的合成

在还原醛基时,文献都采用硼氢化钠。我们采用国产硼氢化钾代替国产硼氢化钠,取得了同样良好的还原效果。进一步研究发现,直接用水代替甲醇和四氢呋喃等作为溶剂时,硼氢化钾的用量可大大减少,由原来的n对甲酰基苯氧乙酸 n硼氢化钠=1 1减少到n对甲酰基苯氧乙酸 n硼氢化钾= 3 1,大幅度降低了生产成本。目前已经用该工艺为客户提供了20kg的合格样品。

参考文献:

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phase synthesis using n fmocamino acids on polyamide sup ports syn thesis of substance p and of acyl carrier protein65 74decapeptide[J].J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1981,

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[3]Bron J,Sterk G.Thiazolidine deri vatives[P].US:5385922,

1995 01 31.

A facile synthesis of p hydroxym ethylphenoxyacetic acid H U Qiao f ei1,H ONG Yon g y u*1,LIAO Ben ren2(1.Departmen t of Chemistry,East China Normal University,Shanghai200062;2. Shanghai Chemical Reagent Reasearch Insti tute,Shanghai 200333),Huaxue Shiji,2004,26(5),309~310

Abstract:A facile method was developed for the synthesis of p hydroxymethylphenoxyacetic acid.p Hydroxybenzaldehyde was reacted with chloroacetic acid to give p formylphenoxyacetic acid in a yield of78%,and then reduced with potassium borohydride to afford p hydroxymethylphenoxyacetic acid in water in a yield of82%.

Key words:p hydroxybenzaldehyde;chloroacetic acid;potassium borohydride;p hydroxymethylphenoxyacetic acid

(上接第300页)

参考文献:

[1]章思规.精细有机化学品技术手册(上)[M].北京:科

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[2]徐克勋.精细有机化工原料及中间体手册[M].北京:

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[7] 中国化工商品大全 编委会编.中国化工商品大全(上

册)[M].北京:中国物质出版社,1993.232 233.Preparation of cyclohexene by dehydration of cyclohexanol on H zeolite C HEN Pin g(Liaoning University of Petrochemi cal&Technology,Fushun113001),Huaxue Shiji,2004,26(5), 299~300;310

Abstract:The acid amount of H zeoli te could be changed by steam and acid treatment.It could be applied as a new catalyst to the preparation of cyclohexene by dehydration of cyclohexanol.It has high activi ty and excellen t selectivity as well as no corrosion to the facili ties.Various reaction parameters such as catalyst amount,reaction temperature and reaction ti me have been dis cussed.The optimum reaction condi tions were as follows:cyclo hexanol0.2mol,amount of catalyst2g,reaction temperature 190~200 ,reaction time3h.The yield of cyclohexene reached 82 3%under the optimum conditions.The catalyst could be uti lized repeatedly.

Key words:H zeolite;cyclohexanol;catalysis;cyclohexene

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