左西孟旦治疗脓毒症的研究进展

左西孟旦治疗脓毒症的研究进展

作者：修慧卿王冬英许强宏张根生

来源：《中国现代医生》2017年第36期

[摘要] 脓毒症（sepsis）是宿主对感染的反应失调，并产生危及生命的器官功能障碍，常发生在烧伤、感染、多发伤等临床急危重疾病的基础上，也是导致多器官功能障碍综合征（MODS）的重要原因之一，病情凶险，临床病死率高。脓毒症诱导的心肌抑制（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）是严重脓毒症和脓毒性休克常见的并发症之一，是导致脓毒症多器官功能障碍及其病死率增加的重要因素。一种新型钙增敏剂——左西孟旦，在失代偿性心衰治疗中发挥了较好的疗效，目前在脓毒症中也得到一定的应用，但是存在一定的争议。近年来对左西孟旦在脓毒症中的作用，国内外进行多项临床试验，现就其在脓毒症中的作用进展作一综述。

[关键词] 脓毒症；左西孟旦；心肌抑制；脓毒症性休克

[中图分类号] R459.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）36-0161-04

[Abstract] Sepsis is the response disorder of the host to infection， which produces life-threatening organ dysfunction and often occurs on the basis of clinical acute and critical diseases including burns， infections， multiple injuries， and is one of the important reasons leading to multiple organ dysfunction syndrome（MODS）. The disease is dangerous and has high clinical mortality. Sepsis-induced myocardial dysfunction（SIMD） is one of the most common complications of severe sepsis and septic shock， which is an important factor leading to the increase of multiple organ dysfunction and the mortality of sepsis. A new calcium sensitizer——levosimendan plays a very good effect in the treatment of decompensated heart failure， and also has a certain application in sepsis. But there is a certain controversy. In recent years， a number of clinical trials at home and abroad on the role of levosimendan in sepsis have been carried out. The progress of the role of levosimendan in the treatment of sepsis will be reviewed in this paper.

[Key words] Sepsis； Levosimendan； Myocardial depression； Septic shock

膿毒症是宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能障碍[1]，可发展为严重脓毒症和脓毒性休克（由于既往的研究大都是在sepsis3.0定义之前，本文暂保留了严重脓毒症的概念）。脓毒症诱导的心肌抑制（sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）主要表现为左、右心室射血分数的下降及舒张功能的减退，是脓毒症和脓毒性休克常见的并发症[2]。临床上约50%的脓毒性休克患者存在不同程度的心功能抑制[3]，一旦合并心肌抑制，其死亡率高达70%～90%[4]。所以，早发现、早治疗、减少心肌耗氧量、提升心输出量以及保护心脏功能显得尤为重要。左西孟旦作为一种新型钙增敏剂，多用于失代偿性心衰[5]、冠状动脉疾病[6]以及心脏手术后[7]，最近其在严重脓毒症和脓毒性休克中的应用也越来越受到人们的关注。

1 脓毒症并发心肌抑制的病理生理

脓毒症心肌抑制定义为脓毒症导致的左右心收缩和舒张功能障碍[8，9]，心脏超声显示LVEF

2左西孟旦的作用机制

左西孟旦作为一种新型钙增敏剂，其作用机制如下：（1）与心肌细胞肌丝上肌钙蛋白C （cTnC）的氨基酸氨基末端结合，增加cTnC与Ca2+复合物的稳定性，从而增加心肌收缩力，发挥正性肌力作用。与此同时，心肌细胞内Ca2+的浓度并不增加，所以不会损害心脏舒张功能[10]。（2）激活血管平滑肌细胞上ATP依赖性K+通道而扩张冠状动脉，增加心肌供氧，同时也能扩张肺动脉以及其他器官动、静脉血流量[11，12]。（3）改善线粒体功能，调节线粒体数量，抑制缺血再灌注和氧化应激损伤[13]。（4）还具有抗炎——降低肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）[14]，抗氧化应激[15，16]，抑制心肌细胞凋亡[17]等作用。左西孟旦这些药理基础为其治疗脓毒症休克心肌抑制提供了一定的理论基础。

3左西孟旦在脓毒症中的作用

3.1 左西孟旦在非心肌抑制性脓毒症中的作用

左西孟旦在脓毒症中的疗效和对死亡率的影响一直以来富有争议。2006年，Morelli A等[11]纳入35名感染性休克相关的ARDS患者，随机分为左西孟旦组和安慰剂组。24 h后与基础值组内对比，左西孟旦显著改善心功能[心指数CI（4.2±1.0） vs （3.8±1.1）L/（min·m2），P=0.004]，提高混合静脉血氧饱和度[（70±8）% vs（63±8）%，P=0.005]。与安慰剂组间相比，左西孟旦降低肺平均动脉压[（25±3） vs （28±2）mmHg，P=0.042]，改善了右心功能[右心室射血分数：（59±10）% vs （43±7）%，P=0.004]并降低乳酸水平[（2.7±1.3） vs

（5.7±2.2）mmol/L，P=0.022]。4年后，他们又开展了左西孟旦对脓毒症休克患者微循环影响的RCT试验研究。与多巴酚丁胺相比，左西孟旦可提高小血管微循环流量指数（2.9 vs 2.7，P

分析左西孟旦对非心肌抑制性脓毒症患者疗效和死亡率不一致的可能因素如下：（1）与病情严重程度相关。LeoPARDS临床试验纳入患者范围广，初始SOFA值为10，血乳酸2.2 mmol/L，28 d死亡率左西孟旦组为34.5%，对照组为30.9%，与Torraco A等[16]文章中28 d 死亡率相比显示纳入患者病情较轻。与其他研究的纳入标准（发生脓毒血症休克24 h）相比，Torraco A等[16]试验是在休克发生42 h内纳入，纳入时间迟，病情重，这也从侧面佐证了该结论。（2）与去甲肾上腺素用量相关。Torraco A等[16]试验中去甲肾上腺素用量左西孟旦组低于多巴酚丁胺组（0.27 vs 0.53，P=0.13），而在其他試验中左西孟旦组普遍高于多巴酚丁胺组，提示左西孟旦的疗效与去甲肾上腺素的用量可能相关，用量少者预后更佳。（3）与是否合并心肌抑制相关。Zangrillo A等[22]的Meta分析得出左西孟旦显著减少脓毒症死亡率（47% vs 61%，P=0.03）。文献来源中4篇针对左西孟旦在脓毒症中的作用，而其余3项是针对左西孟旦对脓毒症休克心肌抑制进行[24-26]，由此推测左西孟旦是否可降低脓毒症合并心肌抑制患