外源化学物致癌作用
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
13
研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
致 癌 物
体内
直接致癌物 代谢活化
靶部位
靶 分 子
有 效 剂 量
活性致癌物
灭活Fra Baidu bibliotek活化
致癌性下降、极 性高的产物
体外
致癌
苯并(a)芘在体内的代谢活化
B(a)P
AHH
环氧化物 GST EH 7,8-二氢二醇等 P450
GSH-S复合物 极性增加， 易排出体外 代谢灭活
代谢活化
7,8-二醇-9,10环氧化物等
外源化学物的 致癌作用
Carcinogenesis of Xenobiotics
目的要求
• 掌握：化学致癌作用、化学致癌物、 直接致癌物、间接致癌物、终致癌物、 完全致癌物的概念，致癌物的分类 （IARC）； • 熟悉：细胞癌变过程的3个阶段、致 癌物评价的主要方法； • 了解：致癌机制、化学致癌的阻断。
7
• 全世界新发癌症患者中，仅中国就占有 1/5。 • 肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳 动人口的首要死亡原因，在35-59岁年 龄人口中，所有年龄组的第一位死因都 是肿瘤。 • 只有60岁以后脑血管或心血管疾病才上 升为第一位死亡原因。
8
降低癌症的发生率和死亡率 是整个医学面临的重大挑战。
9
与DNA结合活性最高， 是 B(a)P主要终致癌物
AHH:芳烃氢化酶 EH:环氧化物水化酶
23
二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
24
• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
14
肿瘤发生是宿主与环境之间发生复杂、 动态的相互作用过程
宿主因素：遗传构成和健康状况。 环境因素：一般估计，80-90％的人类肿瘤 与环境有关。包括物理因素，生物因素， 化学因素。 其中主要是化学因素。占70-90％以上。
15
归因于环境因素的癌症死亡构成比
• 要降低肿瘤的发生率，首先必须识别、 鉴定化学致癌因素和有害的生活方式， 并阐明其作用机制，然后采取措施加以 防治。
• 化学致癌物(chemical carcinogen) 应用于未经其他物质作用过的动物后， 能引起一种或多种组织恶性肿瘤发生 率升高，并且与未处理动物相比，统 计学差异有显著性的化学物。
19
第二节 化学致癌机制
一、与致癌作用有关的代谢 • 代谢活化：有些致癌物通过不同的途径 进入人体后，需经过Ⅰ、Ⅱ相代谢，所 产生的代谢产物才有致癌活性。这个过 程成为代谢活化。 代谢灭活：各种有活性的致癌物经历不 同的代谢过程成为致癌性减弱，极性增 高的产物排出体外。这个过程成为代谢 灭活。
– 引发阶段(initiation) – 促长阶段(promotion) – 进展阶段(progression)
二、化学物致癌研究简史
• 化学物致癌的历史可追溯到数千年前 Edwin Smith的文献中关于乳腺癌的记载。 • 1700年，Ramazzini描述了第一例职业肿 瘤。他注意到修女中乳腺癌高发，并将其 归因于独身生活。
10
• 1775年Pott指出煤烟、煤焦油可引起烟囱 清洁工发生阴囊癌。 • 1915年日本Yamagava和Ichikawa用煤焦 油涂抹兔耳成功地诱发了实验性皮肤癌。 • 1922年英国Kennway从煤焦油中分离出多 种多环芳烃类物质，其中有几种可诱发动 物皮肤癌，证实了化学物质的致癌性。
20
•
• 前致癌物(precarcinogens)：本身不直接 致癌，必须在体内经代谢转化，其所形 成的代谢产物才具致癌作用。 • 近致癌物(proximate carcinogens)：前致 癌物经代谢活化过程形成一种或一系列 中间代谢产物。 • 终致癌物(ultimate carcinogens)：不需代 谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代 谢活化所形成的具有致癌作用的代谢产 物的统称。
2
内容
一、化学致癌作用与致癌物
二、化学致癌机制
三、化学致癌物的分类
四、化学致癌物的评价
五、化学致癌过程的阻断
3
第一节 化学致癌作用与致癌物
一、概 述
• 癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病。
• 恶性肿瘤发病和死亡率不断增高，且发病 年龄年轻化。 • 在很多国家中，癌症死亡率占死因顺位的 第二位，甚至第一位。
11
• 1930年生产出第一个致癌性多环芳烃—— 二苯并蒽，并证实其可诱发小鼠皮肤癌。 • 1932年强致癌物苯并(a)芘的分离和合成获 得成功。
12
• 1895年，德国外科医生Rehn又发现苯胺 染料生产厂工人膀胱癌发病率高。 • 1937年，美国人Huepper用狗做实验证明 苯胺工人接触的联苯胺和2-荼胺可致膀胱 癌。 • 1945年英国Case对染料工业膀肮癌流行病 学调查，证实2-荼胺及联苯胺的致癌性。
4
据IACR的癌症发病资料
• 全球每年新发癌症患者总数约为840万， 其中发达国家约占46％，发展中国家占 54％。
• 每年全世界约有700万人死于癌症。
5
6
• 2006年中国城乡居民主要死亡原因统计 结果显示，恶性肿瘤已成为中国城乡居 民首要死因（2007年5月8日卫生部）。 • 与2005年相比，城市和农村居民恶性肿 瘤的死亡率分别上升了18.6％和23.1％， 呈显著增高状态。
17
三、有关概念
• 肿瘤：指有分裂潜能的细胞受致癌因素 的作用后发生克隆性增生和恶性转化所 形成的新生物，在人体任何部位、任何 组织都可以发生。
– 良性肿瘤 – 癌：上皮细胞的恶性病变 – 肉瘤：间质细胞的恶性病变
毒理学中“癌”的概念是广义的。
18
• 化学致癌作用(chemical carcinogenesis) 化学致癌物引起或诱导正常细胞发生 恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
致 癌 物
体内
直接致癌物 代谢活化
靶部位
靶 分 子
有 效 剂 量
活性致癌物
灭活Fra Baidu bibliotek活化
致癌性下降、极 性高的产物
体外
致癌
苯并(a)芘在体内的代谢活化
B(a)P
AHH
环氧化物 GST EH 7,8-二氢二醇等 P450
GSH-S复合物 极性增加， 易排出体外 代谢灭活
代谢活化
7,8-二醇-9,10环氧化物等
外源化学物的 致癌作用
Carcinogenesis of Xenobiotics
目的要求
• 掌握：化学致癌作用、化学致癌物、 直接致癌物、间接致癌物、终致癌物、 完全致癌物的概念，致癌物的分类 （IARC）； • 熟悉：细胞癌变过程的3个阶段、致 癌物评价的主要方法； • 了解：致癌机制、化学致癌的阻断。
7
• 全世界新发癌症患者中，仅中国就占有 1/5。 • 肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳 动人口的首要死亡原因，在35-59岁年 龄人口中，所有年龄组的第一位死因都 是肿瘤。 • 只有60岁以后脑血管或心血管疾病才上 升为第一位死亡原因。
8
降低癌症的发生率和死亡率 是整个医学面临的重大挑战。
9
与DNA结合活性最高， 是 B(a)P主要终致癌物
AHH:芳烃氢化酶 EH:环氧化物水化酶
23
二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
24
• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
14
肿瘤发生是宿主与环境之间发生复杂、 动态的相互作用过程
宿主因素：遗传构成和健康状况。 环境因素：一般估计，80-90％的人类肿瘤 与环境有关。包括物理因素，生物因素， 化学因素。 其中主要是化学因素。占70-90％以上。
15
归因于环境因素的癌症死亡构成比
• 要降低肿瘤的发生率，首先必须识别、 鉴定化学致癌因素和有害的生活方式， 并阐明其作用机制，然后采取措施加以 防治。
• 化学致癌物(chemical carcinogen) 应用于未经其他物质作用过的动物后， 能引起一种或多种组织恶性肿瘤发生 率升高，并且与未处理动物相比，统 计学差异有显著性的化学物。
19
第二节 化学致癌机制
一、与致癌作用有关的代谢 • 代谢活化：有些致癌物通过不同的途径 进入人体后，需经过Ⅰ、Ⅱ相代谢，所 产生的代谢产物才有致癌活性。这个过 程成为代谢活化。 代谢灭活：各种有活性的致癌物经历不 同的代谢过程成为致癌性减弱，极性增 高的产物排出体外。这个过程成为代谢 灭活。
– 引发阶段(initiation) – 促长阶段(promotion) – 进展阶段(progression)
二、化学物致癌研究简史
• 化学物致癌的历史可追溯到数千年前 Edwin Smith的文献中关于乳腺癌的记载。 • 1700年，Ramazzini描述了第一例职业肿 瘤。他注意到修女中乳腺癌高发，并将其 归因于独身生活。
10
• 1775年Pott指出煤烟、煤焦油可引起烟囱 清洁工发生阴囊癌。 • 1915年日本Yamagava和Ichikawa用煤焦 油涂抹兔耳成功地诱发了实验性皮肤癌。 • 1922年英国Kennway从煤焦油中分离出多 种多环芳烃类物质，其中有几种可诱发动 物皮肤癌，证实了化学物质的致癌性。
20
•
• 前致癌物(precarcinogens)：本身不直接 致癌，必须在体内经代谢转化，其所形 成的代谢产物才具致癌作用。 • 近致癌物(proximate carcinogens)：前致 癌物经代谢活化过程形成一种或一系列 中间代谢产物。 • 终致癌物(ultimate carcinogens)：不需代 谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代 谢活化所形成的具有致癌作用的代谢产 物的统称。
2
内容
一、化学致癌作用与致癌物
二、化学致癌机制
三、化学致癌物的分类
四、化学致癌物的评价
五、化学致癌过程的阻断
3
第一节 化学致癌作用与致癌物
一、概 述
• 癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病。
• 恶性肿瘤发病和死亡率不断增高，且发病 年龄年轻化。 • 在很多国家中，癌症死亡率占死因顺位的 第二位，甚至第一位。
11
• 1930年生产出第一个致癌性多环芳烃—— 二苯并蒽，并证实其可诱发小鼠皮肤癌。 • 1932年强致癌物苯并(a)芘的分离和合成获 得成功。
12
• 1895年，德国外科医生Rehn又发现苯胺 染料生产厂工人膀胱癌发病率高。 • 1937年，美国人Huepper用狗做实验证明 苯胺工人接触的联苯胺和2-荼胺可致膀胱 癌。 • 1945年英国Case对染料工业膀肮癌流行病 学调查，证实2-荼胺及联苯胺的致癌性。
4
据IACR的癌症发病资料
• 全球每年新发癌症患者总数约为840万， 其中发达国家约占46％，发展中国家占 54％。
• 每年全世界约有700万人死于癌症。
5
6
• 2006年中国城乡居民主要死亡原因统计 结果显示，恶性肿瘤已成为中国城乡居 民首要死因（2007年5月8日卫生部）。 • 与2005年相比，城市和农村居民恶性肿 瘤的死亡率分别上升了18.6％和23.1％， 呈显著增高状态。
17
三、有关概念
• 肿瘤：指有分裂潜能的细胞受致癌因素 的作用后发生克隆性增生和恶性转化所 形成的新生物，在人体任何部位、任何 组织都可以发生。
– 良性肿瘤 – 癌：上皮细胞的恶性病变 – 肉瘤：间质细胞的恶性病变
毒理学中“癌”的概念是广义的。
18
• 化学致癌作用(chemical carcinogenesis) 化学致癌物引起或诱导正常细胞发生 恶性转化并发展成为肿瘤的过程。