难治性血液病专题(第15章 难治性慢性特发性血小板减少性紫癜)

第十五章难治性慢性特发性血小板减少性紫癜

一．难治原因分析

特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一种因免疫机制使血小板破坏增多的临床综合征，又称为免疫性血小板减少性紫癜（immunothrom bocytopenic purpura，ITP）。根据临床表现、发病年龄、血小板减少的持续时间和治疗效果，可将其分为急性型和慢性型两型。慢性ITP多发病于20～50岁之间，女性发病率较男性高2～3倍，绝大多数慢性ITP患者缺乏前驱症状或病因。本病起病隐袭、症状多变，有些病例除发现血小板减少外，可无明显临床症状和体征，多数病例的临床表现为皮肤淤点和淤斑。

慢性ITP的发病机制尚未完全阐明。近40多年来的研究认为，慢性ITP是一种由于抗血小板抗体与血小板表面靶抗原结合，导致血小板破坏而发生的自身免疫性疾病。抗血小板抗体可以与血小板及巨核细胞结合，使之不仅破坏血小板，也通过抑制巨核细胞的增殖/成熟而造成血小板的髓内破坏，影响了血小板的生成。此外，体内、体外研究还发现血小板自身抗体能激活补体，通过补体介导的途径引起血小板破坏。

由于确切病因不明，患者对治疗的反应各异。

糖皮质激素是慢性ITP的首选治疗药物。皮质激素约可使60%～80%患者的病情获得改善，但仅10%～15%能达到完全缓解。它对本病作用的主要机制为：①抑制单核巨噬细胞系统（尤其是脾脏）吞噬和破坏附有抗体的血小板。②使毛细血管脆性减低，减轻出血症状。③抑制血小板抗体的形成。对皮质激素无效或维持剂量超过15mg/天的患者为难治性，需考虑结合或改用其它治疗。

二．临床表现及辅助检查

（一）临床表现

慢性ITP一般起病缓慢或隐袭，常表现为皮肤与粘膜出血。出血症状相对较轻。血小板减少可呈持续性或反复发作，持续发作时，可持续数周或数月；反复发作者可有缓解期，缓解长短不一，可为一月、数月或数年。皮肤可有紫癜及淤斑，可发生于任何部位，但以四肢远侧端多见。粘膜出血程度不一，以鼻衄及齿衄和月经过多较多见，口腔及粘膜出血次之，血尿及胃肠道出血也可见到。本病

在搔抓皮肤或外伤后，可发生皮肤淤斑，但关节和视网膜出血少见。出血症状一般与血小板计数相关，但并不平行。当外周血小板计数小于20×109/L，可并发严重的出血症状。在老年患者（大于60岁），当外周血小板计数相同条件下，其出血严重程度明显高于年轻ITP患者。本病出血原因主要为血小板减少，此外，血小板功能障碍也可能起作用。

本病一般脾不大，反复发作者脾可有轻度肿大。

（二）实验室检查

1．血象

血小板计数常在（30～80）×109/L，一般较急性为高。由于血小板减少，故出血时间延长，血块退缩不良，束臂实验（+）。除大量出血外，一般无明显贫血及白细胞减少。

2．血小板形态及功能

外周血小板形态可有改变。如体积增大、形态特殊、颗粒减少、染色过深等。周围血中巨大血小板为一些较幼稚的血小板。它能反映骨髓制造血小板情况，也易在脾内阻留。这些血小板对ADP、胶原、凝血酶或肾上腺素的聚集反应增强，能释放腺嘌呤核苷酸和血小板第4因子，故止血作用强，这可说明为何有的病人血小板计数虽较低，而出血症状较轻。

有的病人血小板功能异常，表现为血小板聚集功能减低。慢性或间歇发作患者，其血液中的球蛋白还有抑制正常富有血小板血浆对ADP及胶原聚集反应的作用，这种抑制血小板聚集的球蛋白还具有血小板抗体的特点。此外，血小板第3因子的活力也减低，血小板的粘附性减低，血小板对ADP的聚集反应减弱，但对胶原的聚集反应正常。临床上有的病人血小板计数并不很低，但出血严重，可能是这个原因。

3．骨髓检查

骨髓中巨核细胞增多，以幼稚型巨核细胞增多明显，细胞胞质中颗粒减少，嗜碱性较强，产生血小板的巨核细胞明显减少或缺乏，胞质中出现空泡、变性。在少数病程较长的难治性ITP患者，骨髓中巨核细胞数可减少，其原因可能与抗血小板抗体、血小板第4因子和β血小板球蛋白等因子对巨核细胞的抑制作用有关。

4．血小板抗体

血小板表面免疫球蛋白（PAIg，包括PAIgG、PAIgM、PAIgA）、PAC3的测定已成为ITP的一项重要检查方法。目前用抗球蛋白消耗试验或酶标法测定血小板表面免疫球蛋白，敏感性高，但缺乏特异性。血小板抗原的单克隆抗体固相化方法（MAIPA）敏感性和特异性更高，它直接用于检测抗血小板GPⅡb/Ⅲa、GPIb/Ix的特异性抗体。

5．其它指标

包括网织血小板（RP）、血小板生成素（TPO）、血小板微颗粒（PMP）、糖盏蛋白（glycocalicin）等。RP代表新生血小板，同时检测RP和TPO可鉴别血小板减少的原因。ITP患者因血小板破坏增多，巨核细胞代偿性增多，TPO水平无明显升高，而RP百分率明显增高。再障患者，巨核细胞和血小板均减少，血清TPO水平升高，RP显著降低。Sakane研究发现，血清TPO水平高的ITP患者治疗反应不佳，因为TPO水平升高，提示该患者巨核细胞也存在受抑制现象。PMP增高伴有大血小板的患者，止血功能较好，出血倾向减少。

三．诊断与鉴别诊断

（一）诊断

本病应以血小板寿命缩短作为主要的诊断标准，但由于目前尚缺乏简单易行的检测方法，不易在临床上广泛应用，故临床上仍以本病的出血症状、血小板减少、出血时间延长、体检脾脏不肿大、骨髓巨核细胞增多、成熟障碍、抗血小板抗体增高、排除继发性血小板减少为本病的主要诊断标准。1986年中华血液学会全国血栓与止血学术会议对本病的诊断标准为：

1. 多次化验检查血小板减少。

2. 脾脏不增大或仅轻度增大。

3. 骨髓检查巨核细胞增多或正常，有成熟障碍。

4. 具备下列5项中任何一项者：①泼尼松治疗有效。②切脾治疗有效。③血小板相关抗体增多。④血小板相关补体增多。⑤血小板寿命测定缩短。

由于血小板减少症的病因甚多，慢性ITP须与其它伴有血小板减少的疾病鉴别。