真菌感染的药物治疗

•乙酰辅酶A
•丙烯胺
•如 特比萘芬
•角鲨烯
•唑类
•如 氟康唑
•羊毛甾醇 •麦角固醇
•K+
•Mg 2+
•多烯类
•如 两性霉素 B
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•核酸合成 •核苷类
•如 5-氟胞嘧啶
•甲壳质合成 •尼可霉素
•葡聚糖合成 •棘白菌素类
•如 卡泊芬净
真菌感染的药物治疗
多烯类抗真菌抗生素
两性霉素B
l 具有广谱抗真菌活性，对念珠菌、隐球菌、曲霉、双 相真菌等均有较强的抑制作用,高浓度时有杀菌作用,
l 与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降 低酮康唑的生物利用度。
l 口服酮康唑不良反应较多。
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真菌感染的药物治疗
咪康唑和益康唑
l 咪康唑为广谱抗真菌药。 l 口服时生物利用度很低。 l 目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的
真菌感染。 l 因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。 l 含糖皮质激素的咪康唑,益康唑霜剂有助于减轻炎
等
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真菌感染的药物治疗
真菌药物
•抗真菌抗生素 •化学合成抗真菌药物
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真菌感染的药物治疗
抗真菌抗生素
多烯类
非多烯类
两性霉素B
灰黄霉素
制霉菌素
其它
匹马霉素
放线菌酮
曲古霉素、克念菌素、 汉霉素和萨拉霉素
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真菌感染的药物治疗
化学合成抗真菌药物
咪唑类
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真菌感染的药物治疗
伊曲康唑
l 广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、大多数酵母菌、 双相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性
l 除用于深部真菌感染外，广泛用于浅部真菌病的 内用治疗
l 有口服胶囊、溶液和静脉注射液胶囊制剂口服吸 收不完全（约55%），与食物同时服用可以促进其 吸收
l 血药浓度升高与剂量增加不成正比 l 蛋白结合率高，大于99%结合于血浆蛋白，仅有
l 用药后患者耐受性好，肾毒性、低血钾及代谢紊 乱等不良反应均较两性霉素B为少，发热、皮疹、 肝功能异常少见
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真菌感染的药物治疗
非多烯类抗真菌抗生素
灰黄霉素
l 是第一个口服抗真菌药物 l 灰黄霉素竞争干扰真菌DNA合成
l 杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽胞 菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用， 而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属 以及其他引起深部感染的真菌没有作用。
l 2%利拉萘酯乳膏1日1次
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真菌感染的药物治疗
吗啉类药物
可同时抑制次麦角固醇转化为麦角固醇中的两个关键酶 (14位还原酶和7，8位异构酶)，使次麦角固醇堆积于真菌胞 膜中，而麦角固醇大量减少，终致胞膜结构和功能受损，真 菌死亡
阿莫洛芬
l 对皮肤癣菌、酵母菌及部分双相真菌非常敏感
l 本品仅供外用，由于其在皮肤上能保留24小时， 故每天1次外用即可
真菌感染的药物治疗
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2020/11/29
真菌感染的药物治疗
真菌(fungi)
l 具有真正的细胞核、产生孢子 l 以腐生、寄生、共生或超寄生方式吸收养料 l 仅少数为单细胞，其他都有分支或不分支的丝状
体 l 细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖(glucan) l 能进行有性和（或）无性繁殖
酮康唑 克霉唑 益康唑 咪康唑 联苯苄唑 舍他康唑 异康唑
三唑类
氟康唑 伊曲康唑 伏力康唑 泊沙康唑 雷夫康唑
丙烯胺 类
萘替芬 特比萘芬 布替萘芬
硫脲类 棘 白 菌 托西拉酯 素类
硫双萘酯 卡泊芬净
利拉萘酯 米卡芬净
安杜拉芬 净
吗啉类
阿莫罗芬 其它 氟胞嘧啶
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作用机制
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真菌感染的药物治疗
真菌的结构
•细胞核
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•细胞 壁
•细胞 膜
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人类致病真菌
l 在已记录的50，000～250，000种真菌中，与人 类疾病有关的不足200种
l 这些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或动物 而生存
l 人类的真菌感染源均来自外在环境，通过吸入、 摄入或外伤植入而获得
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真菌感染的药物治疗
条件致病菌
l 由低毒性和适应性较差的菌如烟曲霉等组成，大 多数致病菌是在土壤、空气中普遍存在的腐生菌
l 发生于有潜在疾病、或疾病治疗后引起衰竭或免 疫受损的个体
l 在大多数病例，感染可引起明显病变 l 感染消退后并不产生保护作用 l 念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病、镰刀
真菌感染的药物治疗
浅部真菌病
l 是指限于皮肤最外层、毛发、甲板和 黏膜的感染
l 主要是皮肤癣菌病和浅表念珠菌病 l 感染大多轻微，容易诊断，疗效良好
如:头癣、须癣 、体癣和股癣 、手癣和足癣、
甲癣和甲真菌病等皮肤疾病！
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真菌感染的药物治疗
皮下组织真菌病
l 是侵犯真皮、皮下组织和骨骼的真菌感染 l 常通过外伤后植入土壤和腐败植物中腐生的病原
短的病程 l 多发生在这些真菌的流行区，在吸入释放到环境中的孢子
后发病 l 感染后痊愈的患者可获得终身免疫力，只有少数成为慢性
患者，在组织中产生肉芽肿样反应 l 在免疫低下患者也常引起疾病，是艾滋病密切相关的疾病 l 在衰竭或免疫受损的患者，所致的感染常为致命性，对抗
真菌药物治疗无反应，或治疗后复发而导致死亡
l 目前有三种类型，即两性霉素B脂质体、两性霉 素B脂质体复合物和两性霉素B胶状分散剂
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真菌感染的药物治疗
制霉菌素
l 抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌 属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。
l 制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感 染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。 注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。
l 蛋白结合率90-95%，主要在肝脏内代谢，缓慢以 原形自肾排泄，每日约2-5%的给药量由尿排出， 可维持到停药7w后。
l 吸收后仅有微量药物进入脑脊液，因此，用两性 霉素B治疗隐球菌脑膜炎时需鞘内注射（与5-Fc 合用）。
l 不易透析除去
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真菌感染的药物治疗
两性霉素B的不良反应
l 寒战、高热等输注反应以及肾损害几乎在每例静 脉用药者都会发生。
l 致病菌腐生于土壤或腐败有机物中，或作 为植物致病菌
l 常通过吸入致病菌孢子而发生感染 l 由真正的致病菌和条件致病菌引起
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真菌感染的药物治疗
真正的致病菌
l 仅由少数致病菌组成，如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等 l 可以侵入没有明显易感因素的正常宿主 l 在大多数情况下，引起的感染是无症状的或仅有轻微症状，
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真菌感染的药物治疗
硫脲类抗真菌药物
利拉萘酯
l 作用机制与丙烯胺类药物相同
l 它与其它硫脲类抗真菌药物如托西拉酯和硫双萘 酯（托萘酯）相比，相当于这两个药物连有甲基 的苯环部位，利拉萘酯是连有甲氧基的吡啶环， 因此抗真菌作用更强，抗菌谱更广
l 对皮肤癣菌、其它霉菌和酵母菌有抗菌活性，尤 其对皮肤癣菌抗菌活性更强，明显优于托西拉酯 和联苯苄唑
l 灰黄霉素可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋 白前体细胞中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的 微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。
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真菌感染的药物治疗
咪唑类药物
干扰真菌细胞膜中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加
膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。
酮康唑
l 酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效 地治疗深部、皮下及浅 表真菌感染。亦可局部 用药治疗表浅部真菌感染。
l 水溶性，可供口服或静脉滴注，其生物利用率相近，超过 90%,食物不影响吸收
l 蛋白结合率低（约12%）,排除半衰期一般为30小时,90%以 上的药物原型经肾脏排出
l 对于念珠菌病和隐球菌皮肤癣菌病和花斑癣病有效还可用 于治疗球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病和着色 芽生菌病等
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l 局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性 恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。
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真菌感染的药物治疗
脂质体制霉菌素注射剂
l 抗真菌作用与制霉菌素相同，对某些耐两性霉素B 菌株亦有作用
l 试用于念珠菌血症患者经氟康唑及两性霉素B治疗 失败者有效率60%
l 用于侵袭性曲霉病、粒细胞减少发热者均获相当 疗效
菌病等
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真菌感染的药物治疗
易感因素
广谱抗生素的应用 免疫抑制药物的应用 器官移植 导管技术 静脉高营养 重度烧伤 AIDS…….
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真菌感染的药物治疗
诊断方法
临床表现 真菌镜检 真菌培养 Wood’s灯检查 组织病理学检查 血清学检查 分子生物学技术应用
真菌感染的药物治疗
氟康唑的安全性
不良反应总体发生率5～16% 最常见胃肠道反应（7％） 其次皮肤反应（4％） 中枢神经系统的主要症状是头痛（8％）其他罕
见不良反应 月经异常 关节痛 白细胞减少和血小板减少 (2.8/10万) 肾上腺皮质机能不全 低血钾 剂量>2000mg/d,有神经毒性
特比萘芬
l 特比萘芬是通过对萘替芬结构改造，发现的活性更高、毒 性更低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、镰孢和 其他丝状真菌具有良好抗菌活性。
l 可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对 深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵 母菌感染并非很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用， 可获良好结果。
症 l 益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相
仿
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真菌感染的药物治疗
联苯苄唑
l 对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌具有较高的抗菌活性， 对于革兰阳性球菌如金黄色葡萄球菌和棒状杆菌 均有效。较咪唑类的其它衍生物在抗菌活性、抗 菌谱等方面明显为优
l 联苯苄唑不仅抑制24-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱 甲基固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟 戊酸，从而双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活 性明显强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效 抗真菌活性。
0.2%不结合பைடு நூலகம்
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真菌感染的药物治疗
l 有强大的角质渗透力
l 0.25%阿莫洛芬乳膏治疗皮肤浅表真菌感染；5% 阿莫洛芬甲涂剂用于甲真菌病
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真菌感染的药物治疗
三唑类抗真菌药物
通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从 而破坏了真菌细胞的完整性
氟康唑
l 广谱抗真菌药物，对双相真菌、新生隐球菌、多数念珠菌 和皮肤癣菌有效,对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感
l 少数真菌可对正常人致病，大部分则只在某些特 殊条件下致病，多侵犯衰弱的宿主
l 目前认为任何一种可以在宿主体温和低氧化还原 状态（受损组织的一种状态）下生存的真菌均属 潜在性人类致病菌
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真菌感染的药物治疗
真菌病分类
l 浅部真菌病 l 皮下组织真菌病 l 系统性真菌病
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体而发生感染 l 疾病可局限于外伤植入部位或播散到临近组织 l 好发于热带和亚热带地区的乡村人口，居民常赤
足或着装较少 l 通过血液或淋巴管引起的广泛播散较少见
如：孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗色丝孢霉病、 足菌肿等
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真菌感染的药物治疗
系统性真菌病
l 感染常起源于肺，可以播散到全身许多器 官
l 为防止和减少不良反应的发生，静脉滴注前半小 时可服用抗组胺药物或解热镇痛药，必要时在滴 注液中加氢化考的松25mg或地塞米松2～5mg； 鞘内注射时与地塞米松同时使用。
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真菌感染的药物治疗
两性霉素B脂质基
l 耐受性较好，可在短时间内输入较大剂量，毒副 反应明显减少
l 凡对两性霉素B疗效不佳的严重感染者、产生严 重毒副反应者、由于肾损害而禁用者可采用脂质 基制剂
l 此药仅供外用，主要治疗浅表真菌病。制剂有1% 霜剂、凝胶剂、溶液剂等，每日1次，疗程2～4 周。还有与40%尿素霜合用治疗甲真菌病的制剂， 甲真菌病的疗程至少6个月
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真菌感染的药物治疗
丙烯胺类药物
抑制真菌合成麦角固醇的关键酶 ——角鲨烯环氧化酶, 膜麦角固醇生物合成受抑、缺陷, 发挥抑菌作用; 通过角鲨烯 的聚集, 脂滴沉积于细胞壁及细胞浆内, 发挥杀菌作用
目前仍是治疗多种系统真菌病的首选药物之一。
l 两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合， 从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨 基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致 真菌生长停止或死亡。
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真菌感染的药物治疗
两性霉素B药代动力学特点
l 两性霉素B口服吸收不良且不稳定（<5%），仅能 静脉滴注。