移植后淋巴细胞增殖性疾病治疗策略解析

免疫抑制剂减量的临床资料

影响疗效的因素：
血清LDH大于正常上限2.5倍 脏器功能异常 多部位受累


未合并上述因素的患者治疗反应率可达 89%，而合并2个或以上因素的患者对治疗 均无反应
细胞因子治疗：有这回事

INFα:增加NK活性、上调肿瘤细胞HLA I类及II类 分子表达水平，体外对肿瘤细胞增殖有抑制作用 在PTLD的联合免疫缺陷小鼠模型中：延长小鼠生 存时间 小样本的临床试验：

排斥可能致命，最低免疫抑制剂浓度会影响EBV特异性CTLs的 有效活化，因此其治效受限 早期病变及多形性PTLD可能有效、对单形性PTLD往往无效
免疫抑制剂减量：时机

Allo-HSCT后PTLD
PTLD往往呈急性病程 减量后供体来源的免疫重建仍会延迟数月 治疗效果常不佳 诱发GVHD：可能致命
抗病毒治疗：无确切疗效

是最常见的首选或合并治疗手段 在体内对EBV无效，也不能抑制 EBV潜伏的B淋巴细胞的增殖
免疫抑制剂减量：时机

目前最常用 有利于EBV特异的CTLs功能的重建 SOT后PTLD：

一线治疗，一般减量至基线剂量的25-50% 有效率：20-50% 肾移植：血液透析支持，必要时可以完全停用 肺脏、心脏、肝脏移植等
PTLD预防的新设想

部分观察：
Savani
BN: 38例在allo-HSCT前的应用 抗CD20单抗的患者，移植后无一例发生 EBV再活化，也未发生更多的感染 Vianna RM: 实体器官联合移植时加入一 剂抗CD20单抗（150mg/m2），在这些PTLD 的高危患者中未观察到发生EBV再活化和 PTLD


EBV阴性的受者：缺乏EBV特异的记忆T细胞，难 以体外培养其自体EBV特异的CTLs ，恰是SOT后 发生PTLD的高危人群
免疫抑制剂影响EBV-CTL生长、扩增 和长期植入



他克莫司FK506—FKBPs结合—抑制免疫 哺乳动物已知12个FKBP中12-kDa(FKBP12) 最关键 由逆转录病毒载体表达的特异性siRNA可以 下调EBV-CTL中的表达 形成EBV-CTL对FK506耐药 器官移植中自体CTL

INFα(部分联合IVIG)可使40-50%PTLD患者获得CR 主要的不良反应：中性粒细胞减少、流感样症状，在 部分患者可引起急性排斥

IL-6可促进B淋巴细胞的分化和增殖。 12例对免疫抑制剂减量无效的患者

5/12获得CR（无复发时间达15-27个月） 3/12获得PR，且未见明显不良反应
抗B细胞抗体：靠得住


B细胞抗原广泛表达于PTLD细胞, 治疗 反应率高 并发症、尤其致死性并发症发生率低 影响疗效的因素：
多部位受累 晚发（移植后1年） 中枢受累

抗CD20单抗


HSCT后PTLD患者：CR率63%（Meta 分析） SOT后PTLD患者：欧洲的一项前瞻、多 中心、II期临床试验（随访27.5个月）
PTLD预防的新设想
雷帕霉素
抑制免疫功能 抑制转化的细胞系的增殖
体内试验：抑制了异种移植至联合免疫缺
陷小鼠体内的PTLD样B细胞的增殖 个案报道：以雷帕霉素作为免疫抑制剂, 移植后未见PTLD的发生
治疗

抗病毒 免疫抑制剂减量 局部：手术 细胞因子 化疗 抗B细胞抗体 细胞免疫治疗
输注EBV特异的杀伤性T细胞：有效

HSCT后PTLD的预防及治疗

预防：Rooney 56例儿童去T-HSCT患者
发病率0% Vs 11.5%（历史对照） 回输1个月后外周血EBV-CTLs较移植前增长32倍 回输前外周血EBV-PCR定量高的患者，在回输3周 后EBV下降2-4个log 未发生明显不良反应
化疗：适应证


常被用于局部治疗或单型/HD的患者 方案借鉴其他非霍奇金淋巴瘤的化疗方案 感染、脏器功能受损等治疗相关并发症发 生率高 长期生存率仅20%左右

Eugenia Giraldi: 4例儿童SOT后PTLD患者（其 中三例为单形性PTLD、一例为多形性PTLD但已 多脏器累及）迅速停用免疫抑制剂并进行FCD-R （FLU+CTX+DNR+Ritu）方案治疗后，均获得完 全缓解，无病生存分别达25-103个月


脏器功能不全
恶性淋巴瘤B组症状 合并真菌、巨细胞等病原感染后表现

鉴别诊断：移植物抗宿主病（GVHD）及感染等
病理类型
2008年WHO第三版造血和淋巴组织肿瘤分类 早期病变

浆细胞增生 传染性单核细胞增多症样多形性PTLD

多形性PTLD 单形性PTLD

B细胞性

每周一次、共4-8次的抗CD20单抗应用：CR率 60.5% 4次抗CD20单抗应用后NR的患者再继续联合应 用化疗：CR率75% DFS：42% OS：47%

抗CD20单抗

BCSH及BTS指南推荐抗CD20单抗单药治疗可 用于不含以下危险因素的低危患者：

年龄>60岁 LDH升高 ECOG评分2-4级 移植后EBV病毒载量升高患者（？） 尤其对合并高危因素的患者（？） 原发中枢PTLD，经鞘注抗CD20单抗联合甲氨蝶呤、 氢化可的松后获得CR并长期缓解 放射性核素（如碘131、锝90）等结合于抗B细胞 抗体，以获得更好疗效


快速准备EBV特异性T细胞的方法 --用于PTLD过继性免疫治疗
起始1.5-2.5x109—IFN-(+)4.5x106; 88%-90%输给患者; CD8+T细胞快速扩增至外周血淋巴细胞的20% （6例）
德国慕尼黑 A Moosmann, Blood.2010,115(14):2960
SOT后PTLD患者CTLs的应用

SOT前采集受体T细胞培养EBV特异CTLs 移植后回输
受体外周血EBV病毒载量比移植前下降
1.5-3个log水平 移植后3个月仍于外周血中检测出 对预防PTLD有效
限制

从PTLD诊断到体外培养足够的SOT受体来源 的EBV特异的CTLs需要时间长：近3个月 部分SOT受体难以体外培养自体BEV特异的 CTLs

EBV病毒载量的提高也不一定意味着PTLD的发生 外周血EBV病毒量下降、但PTLD治疗反应并不佳
建议预防吗？

Cesaro S等的前瞻性研究：对于已发生EBV再活化 的患者，移植后早期适当的调整免疫抑制剂可有 效地预防PTLD

抗CD20单抗用于预防：

在移植前或预处理过程中应用抗CD20单抗可能 早期去除EBV感染的记忆B细胞或EBV转化的B淋 巴细胞，而达到控制EBV再活化并预防PTLD的作 用，同时减少对移植后正常B淋巴细胞功能重建 的影响
弥漫大B细胞淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤 浆细胞骨髓瘤 浆细胞瘤样病变 其他 外周T细胞淋巴瘤，非特指 肝脾淋巴瘤 其他

T细胞性


经典型霍奇金淋巴瘤型PTLD
移植后监测



去T移植-EBV病毒载量的升高与PTLD的发病率相 关性-强于非去T移植 ECIL指南：高危Allo-HSCT患者移植后3月内需 每周测EBV-DNA，必要时可以予抗CD20抢先 治疗 BCSH和BTS指南：SOT后PTLD不推荐移植后 常规监测EBV病毒载量，也不推荐以此作为PTLD 治疗评估手段


Allo-HSCT中PTLD来源于供者 可来源于B细胞发育的各个阶段 起病时间：移植后各时间段
中位时间 HSCT受者：移植后70-90天 SOT受者：移植后6个月左右

发病率
临床表现

多样化： 感染样表现

各部位的单发或多发淋巴结肿大：累及消化道（26%）、 中枢神经系统（27%）、肝脏、韦氏环 肿大淋巴结的占位效应
可能的改进方向

HLA配型相合的EBV阳性供者的PBMCs培养EBV特异的 CTLs来进行SOT后PTLD的治疗（I/II期临床试验）

7例SOT后确诊PTLD且对RI等无效的患者 1-6次回输 3例达到CR，且无病生存达2.5-4年；1例获得PR 有效者在回输后外周血EBV载量明显下降，且直至回输后 44天外周血仍可检测到EBV特异的CTLs 没有发现回输相关的明显不良反应
百度文库

可能建立EBV阳性供者来源的CTLs“库”，通过HLA配 型来选择合适的CTLs进行SOT后PTLD的预防和治疗
治疗

抗病毒 免疫抑制剂减量 局部：手术 细胞因子 化疗 抗B细胞抗体 细胞免疫治疗
输注EBV特异的杀伤性T细胞

最早应用：

Heslop HE, Nat Med, 1996,2(5):551 Rooney CM, Blood, 1998,92(5):1549


HSCT后PTLD肿瘤细胞基本是供者来源-EBV 特异的CTLs也要求是供者来源 SOT后PTLD肿瘤细胞基本是受者来源-EBV 特异的CTLs也要求是受体来源或HLA相合的 同种异基因供者来源

应用于抢先治疗：

非选择性回输(DLI)

小剂量的EBV特异的CTL即可发挥强大的
抗PTLD作用：

HSCT患者回输EBV阳性供体的PBMCs SOT患者回输经IL-2活化的自体LAK细胞 PTLD的治疗有效率高（>90%）

GVHD（HSCT患者）和HVGR（SOT患者） 非选择性回输引入了非EBV特异性的T淋 巴细胞 总生存率仅41%左右
移植后淋巴细胞增殖性疾病 治疗策略解析
北京大学人民医院 北京大学血液病研究所 刘代红
发病机制

免疫缺陷患者

缺乏T淋巴细胞的调控 EBV大量复制、病毒载量增加 被感染的B淋巴细胞数量增加 被感染的B淋巴细胞过度增生甚至出现肿瘤样病变 移植物的慢性抗原刺激 CD4+细胞分泌的IL-4、IL-6、IL-10 基因多态性导致的INFγ低表达 移植后继发CMV感染


Meta分析显示EBV特异的CTLs对HSCT后 PTLD患者的治疗反应率为88.2%，而对高危患 者预防的有效率为94.1%
输注EBV特异的杀伤性T细胞：成分？

以EBV转化的LCLs作为抗原呈递细胞 PBMCs中EBV特异的记忆T细胞在体外经 辐照过的LCLs和外源性IL-2作用，数周后 可产生大量的EBV特异的CLTs（一般扩增 出足够治疗量的CTLs需要2-3个月） 多克隆细胞系，以CD8+细胞为主