慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展-
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cEVR
无RVR，12周时HCV RNA为(—)
30 20 10 0
cEVR
RVR
Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.
基因1型—— 12周HCV RNA转阴的意义
12周内HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是 获得SVR可靠的预测因子
慢性丙型肝炎抗病毒治疗的 现状与进展
四川大学华西医院 唐红 教授
主要内容
• 慢性丙肝抗病毒治疗的现状
• 慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望
慢性丙肝是可以临床治愈的疾病
主要目标 = ―治愈”次要目标 = 延缓 / 预防
无病毒 无症状 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化）
1
减少肝脏纤维化的进展1
0%
RVR患者
cEVR患者
缓慢病毒 应答患者
无EVR应答患者
Shiffman et al, AASLD 2008
RGT个体化治疗策略的意义是……
∵ SVR是我们追求的治疗目标 ∵ 早期应答模式可以预测SVR ∵ 固定疗程是导致复发的原因之一
治疗应答的病毒预测因素
基线 治疗节点
HCV RNA
快速病毒学应答 RVR
治疗结束时病毒学应答 （EOT） 在治疗结束时检测不出 HCV RNA
持续性病毒学应答 （SVR） 在治疗结束随访24周结束时仍旧检测不出 HCV RNA 反跳 在治疗期间检测不出 HCV RNA ，但是后来又检测出 HCV RNA 复发 在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是在随访期 HCV RNA 阳性 生化应答 血清ALT恢复正常 组织学应答 随访期结束时组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善 ≥2 分
如何提高基因1型pEVR患者的SVR率
复发率升高导致SVR率降低 应对策略—延长疗程
将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周
周 Berg et al.
仅有基因1型 利巴韦林800 mg
0
4
12
48 48周 72周
72
RVR
TeraVic-4
所有基因型 利巴韦林800 mg
48周 72周
RVR
48周
应答快慢 应答程度
• 药物类型 • 患者依从性 • 不良反应处理
病毒因素： • 基因型
• 身体状况
肥胖 肝硬化 合并症
• 病毒载量
• 其他…
Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31. NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.
29%
20 0
n= 101 118 250 271
LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林1000–1200 mg/天
Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346
基因2/3型患者需要治疗24周
基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效 100 84% 80 81%
部分早期病毒学应答 pEVR
病毒基因型
完全早期病毒学应答 cEVR
其它： 第2周
第4周 第24周
RGT个体化策略——
基因1型
基因1型—— 12周HCV RNA转阴的意义
RVR
4周时HCV RNA(—)
100 90
87
(90/569) 16%
80
70 60 50 40 68
(240/569) 42%
72%
61%-66%
41%-44%
39%-42%
15%-22%
8%-12%
PEG干扰素联合利巴韦林是目前的标准治疗方案
基因1型患者需要治疗48周
派罗欣180 g+利巴韦林1000–1200 mg/天治疗48周是最优化的方案 100
24-LD 24-SD 48-LD 48-SD
80
SVR (%) 60 42% 40 41% 52%
非EVR
治疗12周时，HCV RNA 下降<2 log10 值
* RVR = 快速病毒学应答 ** EVR = 早期病毒学应答
治疗过程中病毒学应答情况 证实了个体差异存在
RVR = 快速病毒学应答
病毒载量
cEVR=完全早期病毒学应答
pEVR=部分早期病毒学应答
无应答 P EVR
HCV RNA下降值 (IU/mL)>2 log10
24-LD
79%
80%
24-SD 48-LD 48-SD
SVR (%)
60 40 20 0
n= 96 144 99 153
LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林1000–1200 mg/天
Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346
1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.
丙肝临床研究进展
PEG IFN /RBV 888原则 PEG IFN + RBV IFN/RBV 48 周 PEG IFN 48 周 IFN 48 周 IFN 24 周
Ferenci et al.
基因1/4型 利巴韦林1000/1200 mg
随机分组
72周 无应答
1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390
87
(90/569) 16% (128/569) 22%
pEVR
无RVR，12周时HCV RNA 下降>2.0 log，但仍为(+)
70
68
60 50
40
(240/569) 42%
cEVR
无RVR，12周时HCV RNA为(—)
30 20 10 0
27
pEVR cEVR
RVR
Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.
结 果 基因1型pEVR患者延长疗程提高SVR率
pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCV RNA下降>2 log10，但HCV RNA水平>50 IU/mL
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
48周
72周 69% 52% 44%
SVR (%)
46% 33% 16% 46 46 31
主要内容
• 慢性丙肝抗病毒治疗的现状 • 慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望
RGT个体化治疗策略
RGT-Response Guide Therapy 应答指导的治疗
----对已经开始干扰素抗病毒治疗
的患者进行评价和管理
患者的个体差异需要个体化的治疗方案
治疗因素： 宿主因素： • 应答情况
怎样使更多的患者获得RVR/CEVR？
RGT个体化策略管理:基因1型
1、选择合适药物 2、保证用药剂量 3、维持足够疗程
RGT个体化策略管理——基因1型 pEVR/延迟应答患者
12周HCV RNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降
RVR
4周时HCV RNA(—)
100
90 80
SVR率
n= 224 453 224 453 132 313
EOT
EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性
SVR 所有患者治疗48周
复发
Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975
利巴韦林累积暴露剂量和SVR率 — 完成治疗的基因1型患者
EOT率
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
治疗对象
• 只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患 者就需要抗病毒治疗。 • 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者， 只要HCV RNA阳性也应治疗 （需用PEG-IFN）
《中国丙肝防治指南》
目前临床治疗丙肝的药物
• 干扰素
– 普通干扰素（IFN）
– 聚乙二醇化干扰素
• 聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD)
RVR
4周时HCV RNA(—) 100 90
87
(90/569) 16%
80
70 60 50 40 68
(240/569) 42%
cEVR
无RVR，12周时HCV RNA为(—)
30 20 10 0
cEVR
RVR
Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.
减少延缓肝硬化的发生2
防止失代偿的发生
防止肝细胞癌的发生2
1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.
SVR率
复发率
P= 0.0006
总体 n=427
> 97 %
>80-97 %
> 60-80 %
0-60 %
利巴韦林累积暴露剂量
Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007
慢性丙型肝炎抗病毒治疗 ——利巴韦林临床用药关键
起始足量
争取保量
全程使用 小幅度减量
治疗应答的定义
病毒学反应 定义
RVR*
cEVR (完全EVR) EVR** pEVR (部分EVR)
治疗4周时，HCV RNA 转阴 (<50 IU/mL)
治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴 （低于检测低限<50 IU/mL ） 治疗12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前 基线下降 ≥2 log10
独特的治疗12周时疗效预测
早期病毒学应答*（EVR）
SVR
Yes
86%
(n = 390)
“完全剂量” (n = 245)
75%
(n = 184)
所有患者*
(n = 453)
所有患者
65%
(n = 253)
No
14%
(n = 63)
阴性预测值 = 97%
3%
(n = 3)
* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log
利巴韦林—— 不可缺少的关键用药
派罗欣®联合治疗方案 — 利巴韦林有效预防复发，提高SVR率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
派罗欣® 180g/周 派罗欣® 180g/周+利巴韦林 1000/1200mg/天
患者比例 (%)
69%
59%
56%
51%
29% 19%
Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982
治疗 12 周时的预测结论
• 12周时的早期病毒学应答科研预测SVR
• 如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预 期的SVR >75% • 基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治 疗或新的方案
各国指南推荐标准疗程方案
C EVR RVR 4 8 时间 (周) 12 24
HCV RNA阴性 (<50 IU/mL)
个体差异直接影响治疗效果
HCV-RNA转阴越慢,SVR率越低，复发率越高
100% 88.0%
80% 68.0% 62.0% 60% 56.0%
SVR
复发
40% 24.0%
26.0%
20%
4.0% 5.0%
HCV 基因型 HCV 基因1型 定量HCV RNA检测 HCV基因 2/3型
聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林 1000–1200 mg/天
第12周定量HCV RNA检测
聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林800 mg/天 治疗24周
下降<2 log 停药 或对治疗重新评估
HCV RNA转阴或下降2 log 治疗48周或RGT
• 聚乙二醇化干扰素α-2a(40KD)
• 利巴韦林
药物选择
联合治疗优于单药治疗
PEG-IFNα优于普通IFN α 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFNα或 IFN α治疗 PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗是目前 最有效的方案
《中国丙肝防治指南》
各种治疗应答的定义
RVR（快速病毒学应答，4周）、EVR （早期病毒学应答，12周）、
25
源自文库
25
16
Berg et al
利巴韦林800 mg/天
TeraVic-4
利巴韦林800 mg/天
Ferenci et al 利巴韦林1000/1200 mg/天
1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390
无RVR，12周时HCV RNA为(—)
30 20 10 0
cEVR
RVR
Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.
基因1型—— 12周HCV RNA转阴的意义
12周内HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是 获得SVR可靠的预测因子
慢性丙型肝炎抗病毒治疗的 现状与进展
四川大学华西医院 唐红 教授
主要内容
• 慢性丙肝抗病毒治疗的现状
• 慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望
慢性丙肝是可以临床治愈的疾病
主要目标 = ―治愈”次要目标 = 延缓 / 预防
无病毒 无症状 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化）
1
减少肝脏纤维化的进展1
0%
RVR患者
cEVR患者
缓慢病毒 应答患者
无EVR应答患者
Shiffman et al, AASLD 2008
RGT个体化治疗策略的意义是……
∵ SVR是我们追求的治疗目标 ∵ 早期应答模式可以预测SVR ∵ 固定疗程是导致复发的原因之一
治疗应答的病毒预测因素
基线 治疗节点
HCV RNA
快速病毒学应答 RVR
治疗结束时病毒学应答 （EOT） 在治疗结束时检测不出 HCV RNA
持续性病毒学应答 （SVR） 在治疗结束随访24周结束时仍旧检测不出 HCV RNA 反跳 在治疗期间检测不出 HCV RNA ，但是后来又检测出 HCV RNA 复发 在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是在随访期 HCV RNA 阳性 生化应答 血清ALT恢复正常 组织学应答 随访期结束时组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善 ≥2 分
如何提高基因1型pEVR患者的SVR率
复发率升高导致SVR率降低 应对策略—延长疗程
将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周
周 Berg et al.
仅有基因1型 利巴韦林800 mg
0
4
12
48 48周 72周
72
RVR
TeraVic-4
所有基因型 利巴韦林800 mg
48周 72周
RVR
48周
应答快慢 应答程度
• 药物类型 • 患者依从性 • 不良反应处理
病毒因素： • 基因型
• 身体状况
肥胖 肝硬化 合并症
• 病毒载量
• 其他…
Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31. NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.
29%
20 0
n= 101 118 250 271
LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林1000–1200 mg/天
Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346
基因2/3型患者需要治疗24周
基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效 100 84% 80 81%
部分早期病毒学应答 pEVR
病毒基因型
完全早期病毒学应答 cEVR
其它： 第2周
第4周 第24周
RGT个体化策略——
基因1型
基因1型—— 12周HCV RNA转阴的意义
RVR
4周时HCV RNA(—)
100 90
87
(90/569) 16%
80
70 60 50 40 68
(240/569) 42%
72%
61%-66%
41%-44%
39%-42%
15%-22%
8%-12%
PEG干扰素联合利巴韦林是目前的标准治疗方案
基因1型患者需要治疗48周
派罗欣180 g+利巴韦林1000–1200 mg/天治疗48周是最优化的方案 100
24-LD 24-SD 48-LD 48-SD
80
SVR (%) 60 42% 40 41% 52%
非EVR
治疗12周时，HCV RNA 下降<2 log10 值
* RVR = 快速病毒学应答 ** EVR = 早期病毒学应答
治疗过程中病毒学应答情况 证实了个体差异存在
RVR = 快速病毒学应答
病毒载量
cEVR=完全早期病毒学应答
pEVR=部分早期病毒学应答
无应答 P EVR
HCV RNA下降值 (IU/mL)>2 log10
24-LD
79%
80%
24-SD 48-LD 48-SD
SVR (%)
60 40 20 0
n= 96 144 99 153
LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林1000–1200 mg/天
Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346
1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.
丙肝临床研究进展
PEG IFN /RBV 888原则 PEG IFN + RBV IFN/RBV 48 周 PEG IFN 48 周 IFN 48 周 IFN 24 周
Ferenci et al.
基因1/4型 利巴韦林1000/1200 mg
随机分组
72周 无应答
1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390
87
(90/569) 16% (128/569) 22%
pEVR
无RVR，12周时HCV RNA 下降>2.0 log，但仍为(+)
70
68
60 50
40
(240/569) 42%
cEVR
无RVR，12周时HCV RNA为(—)
30 20 10 0
27
pEVR cEVR
RVR
Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.
结 果 基因1型pEVR患者延长疗程提高SVR率
pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCV RNA下降>2 log10，但HCV RNA水平>50 IU/mL
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
48周
72周 69% 52% 44%
SVR (%)
46% 33% 16% 46 46 31
主要内容
• 慢性丙肝抗病毒治疗的现状 • 慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望
RGT个体化治疗策略
RGT-Response Guide Therapy 应答指导的治疗
----对已经开始干扰素抗病毒治疗
的患者进行评价和管理
患者的个体差异需要个体化的治疗方案
治疗因素： 宿主因素： • 应答情况
怎样使更多的患者获得RVR/CEVR？
RGT个体化策略管理:基因1型
1、选择合适药物 2、保证用药剂量 3、维持足够疗程
RGT个体化策略管理——基因1型 pEVR/延迟应答患者
12周HCV RNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降
RVR
4周时HCV RNA(—)
100
90 80
SVR率
n= 224 453 224 453 132 313
EOT
EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性
SVR 所有患者治疗48周
复发
Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975
利巴韦林累积暴露剂量和SVR率 — 完成治疗的基因1型患者
EOT率
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
治疗对象
• 只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患 者就需要抗病毒治疗。 • 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者， 只要HCV RNA阳性也应治疗 （需用PEG-IFN）
《中国丙肝防治指南》
目前临床治疗丙肝的药物
• 干扰素
– 普通干扰素（IFN）
– 聚乙二醇化干扰素
• 聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD)
RVR
4周时HCV RNA(—) 100 90
87
(90/569) 16%
80
70 60 50 40 68
(240/569) 42%
cEVR
无RVR，12周时HCV RNA为(—)
30 20 10 0
cEVR
RVR
Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.
减少延缓肝硬化的发生2
防止失代偿的发生
防止肝细胞癌的发生2
1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.
SVR率
复发率
P= 0.0006
总体 n=427
> 97 %
>80-97 %
> 60-80 %
0-60 %
利巴韦林累积暴露剂量
Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007
慢性丙型肝炎抗病毒治疗 ——利巴韦林临床用药关键
起始足量
争取保量
全程使用 小幅度减量
治疗应答的定义
病毒学反应 定义
RVR*
cEVR (完全EVR) EVR** pEVR (部分EVR)
治疗4周时，HCV RNA 转阴 (<50 IU/mL)
治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴 （低于检测低限<50 IU/mL ） 治疗12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前 基线下降 ≥2 log10
独特的治疗12周时疗效预测
早期病毒学应答*（EVR）
SVR
Yes
86%
(n = 390)
“完全剂量” (n = 245)
75%
(n = 184)
所有患者*
(n = 453)
所有患者
65%
(n = 253)
No
14%
(n = 63)
阴性预测值 = 97%
3%
(n = 3)
* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log
利巴韦林—— 不可缺少的关键用药
派罗欣®联合治疗方案 — 利巴韦林有效预防复发，提高SVR率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
派罗欣® 180g/周 派罗欣® 180g/周+利巴韦林 1000/1200mg/天
患者比例 (%)
69%
59%
56%
51%
29% 19%
Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982
治疗 12 周时的预测结论
• 12周时的早期病毒学应答科研预测SVR
• 如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预 期的SVR >75% • 基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治 疗或新的方案
各国指南推荐标准疗程方案
C EVR RVR 4 8 时间 (周) 12 24
HCV RNA阴性 (<50 IU/mL)
个体差异直接影响治疗效果
HCV-RNA转阴越慢,SVR率越低，复发率越高
100% 88.0%
80% 68.0% 62.0% 60% 56.0%
SVR
复发
40% 24.0%
26.0%
20%
4.0% 5.0%
HCV 基因型 HCV 基因1型 定量HCV RNA检测 HCV基因 2/3型
聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林 1000–1200 mg/天
第12周定量HCV RNA检测
聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林800 mg/天 治疗24周
下降<2 log 停药 或对治疗重新评估
HCV RNA转阴或下降2 log 治疗48周或RGT
• 聚乙二醇化干扰素α-2a(40KD)
• 利巴韦林
药物选择
联合治疗优于单药治疗
PEG-IFNα优于普通IFN α 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFNα或 IFN α治疗 PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗是目前 最有效的方案
《中国丙肝防治指南》
各种治疗应答的定义
RVR（快速病毒学应答，4周）、EVR （早期病毒学应答，12周）、
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源自文库
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Berg et al
利巴韦林800 mg/天
TeraVic-4
利巴韦林800 mg/天
Ferenci et al 利巴韦林1000/1200 mg/天
1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Sánchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390