甲磺酸伊马替尼新工艺的合成研究

文献标识码： A
文章编号： 1001 － 9677（ 2013） 11 － 0095 － 02
Study on New Process of Synthesizing Imatinib Mesylate*
WANG Xiao － qin，HE Ming － hua，WANG Qin （ Department of Medicinal Chemistry，Guangdong Medical University，Guangdong Dongguan 523808，China）
Key words： Imatinib mesylate； 4 － Methyl － 3 － nitroaniline； synthesis
甲磺酸伊马替尼，化学名为 4 － ［（ 4 － 甲基 － 1 － 哌嗪基甲 基） － N －［4 － 甲基 － 3 －［4 － （ 3 － 吡啶基） － 2 － 嘧啶基］氨基］ 苯基］苯甲酰胺甲磺酸盐 （ 1） ，是一种选择性的强效、高效酪 氨酸激酶抑制剂。其是由瑞士诺华制药有限公司 （ NvartisPharmaAG，switzerland） 开 发，美 国 食 品 药 品 管 理 局 （ FDA） 在 2001 年批准其作为慢性骨髓性白血病 （ CML） 加速期、急变期 和慢 性 期 干 扰 素 耐 药 的 患 者 的 治 疗 药 物，其 商 品 名 为 “Glivec”。2002 年 2 月又批准了此药的第二个适应证———不能 手术的胃肠道基质瘤 （ GIST） ［1 － 3］。
Abstract： Using 4 － methyl － 3 － nitroaniline as raw martial，Imatinib mesylate was synthesized by condensation， reduction，alkylation and salification with methane sulfonic acid，with the total yield of 57. 0% . The structure of the target product was verified by IR and 1 HNMR spectra. This synthetic route with lower cost and danger，mild reaction conditions and high yield，was worthy to have a further pilot manufacture.
将化合物 2 （ 3. 68 g，0. 01 mmol） 投入单颈瓶中，加入水 合肼 10 mL，Pd － C 少许，甲醇 25 mL，加热回流反应，TLC 跟 踪直至反 应 完 全，过 滤 除 去 Pd － C，旋 蒸 除 去 甲 醇，加 水 50 mL，有固体析出，抽滤，干燥，得黄色固体粉末 2. 8 g，收 率 83. 2% ，mp： 133 ～ 135 ℃ 。 1. 2. 3 4 － ［（ 4 － 甲基 － 1 － 哌嗪） 甲基］－ N － ［4 － 甲基 － 3 － ［［4 － （ 3 － 吡啶） － 2 － 嘧啶］氨基］苯基］－ 苯甲酰胺 （ 5） 的合 成
业化大生产。合成路线如图 1 所示。
图 1 甲磺酸伊马替尼的合成路线 Fig. 1 the Route of Synthesizing Imatinib Mesylate
1 实验部分
1. 1 主要仪器及试剂
毛细管熔点仪，温度计未校正； F － MAT212 型质谱分析 仪； Bruker AC － 300D 型核磁共振仪，溶剂 DMSO － d6，内标 TMS； HPLC 由 Alltech 型高效液相色谱仪测定。所有试剂均为 化学纯，有需特殊处理的均按有关方法处理。
在 100 mL 的单颈瓶中加入 4 － （ 3 － 吡啶基） － 2 － 氯 － 嘧啶 （ 1. 92 g，0. 01 mmol） ，化合物 3 （ 3. 2 g，0. 0095 mmol） ，碳酸 铯 （ 5. 87 g，0. 018 mmol） ，DMF 50 mL，加热到 120 ℃ ，搅拌 反应，TLC 跟踪直至反应完全，冷却，加水 60 mL，有固体析 出，抽滤，得 黄 色 固 体，固 体 用 乙 醇 重 结 晶，得 浅 黄 色 固 体 3. 68 g，mp： 211 ～ 213 ℃ ，收 率 78. 4% （ 文 献［6］ mp： 211 ～ 213 ℃ ） 。 1. 2. 4 4 － ［（ 4 － 甲基 － 1 － 哌嗪） 甲基］－ N － ［4 － 甲基 － 3 － ［［4 － （ 3 － 吡啶） － 2 － 嘧啶］氨基］苯基］－ 苯甲酰胺甲磺酸盐 （ 甲磺酸伊马替尼，1） 的合成
将化合物 5 （ 4. 94 g，0. 01 mmol） 溶于 20 mL 乙醇中，滴 加甲磺酸 （ 1. 44 g，0. 015 mmol） 的乙醇溶 液，滴 加 完 毕 后， 升温回流反应 4 h，冷却，有浅黄色固体析出，抽滤，固体用 乙醇重结晶，得白色固体 1，即目标产物 5. 38 g，收率 91. 2% ， mp： 216 ～ 218 ℃ （ 文献［6］mp： 216 ～ 217 ℃ ） 。
第 41 卷第 11 期 2013 年 6 月
广州化工 Guangzhou Chemical Industry
Vol. 41 No. 11 June. 2013
甲磺酸伊马替尼新工艺的合成研究*
王晓琴，何明华，王 勤
（ 广东医学院药物化学教研室，广东 东莞 523808）
摘 要： 以 4 － 甲基 － 3 － 硝基苯胺为原料，先与取代的苯甲酰氯反应形成酰胺，再还原后与 4 － （ 3 － 吡啶基） 嘧啶 － 2 － 胺
2 结果与讨论
化合物 3 的合成是将化合物 2 结构中的硝基进行还原得到， 关于硝基还原成氨基的方法很多，文献［4 －7］都采用 Pd / C / H2 或 者氯化亚锡还原，该方法虽然产率高，后处理简单，但是操作 要求相对较高，而且氯化亚锡毒性较大，我们通过实验不同还 原剂 Fe / HCl，Zn / NH4 Cl / H2 O，水合肼还原，发现用水合肼作 为还原剂具有收率高，成本低，污染小，反应时间短，后处理 简单等优点。
3结论
本实验方法通过以 4 － 甲基 － 3 － 硝基苯胺为原料，先与甲 基哌嗪基甲基取代的苯甲酰氯通过酰化反应形成酰胺，再将硝 基还原成芳胺，最后再与另一个中间体芳杂环卤通过乌尔曼反 应形成目标产物，代替文献的先形成二芳胺，再通过酰化反应 形成酰胺。本研究设计的合成路线步骤较短； 而且使原料烯胺 酮： 3 － （ N，N － 二甲基氨基） － 1 － （ 3 － 吡啶基） － 2 － 丙烯 － 1 － 酮反应形成的中间体芳杂环卤最后接入母体部分，而这个 原料烯胺酮的成本相对较高，最后接入母体，所需的用量就减 小，生产成本降低，适合于工业化生产。
参考文献
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关于伊马替尼的合成，国内外报导的方法很多，主要有三 种方法［4 － 11］，方法一： 2 － 甲基 － 5 － 硝基苯胺与单氰胺反应形 成胍，再与 α，β － 不饱和酮缩合，还原，再与 4 － （ 4 － 甲基哌 嗪 － 1 － 甲基） 苯甲酰氯缩合，最后再与甲磺酸成盐得到目标产 物； 方法二： 4 － 甲基 － 3 － 硝基苯胺先与对氯苯甲酰氯缩合， 再与 N － 甲基哌嗪缩合，然后硝基还原后与单氰胺反应成胍， 再与 α，β － 不饱和酮缩合，最后与甲磺酸成盐得到目标产物； 方法三： 对甲基苯甲酸甲酯溴代后与 N － 甲基哌嗪反应后，与 2 － 溴 － 4 － 氨基甲苯缩合，再与 4 － （ 3 － 吡啶基） 嘧啶 － 2 － 胺 进行偶联后成盐得到目标产物。这些路线的区别主要在于嘧啶 环成环先后顺序不同和酰胺的合成方法不同，而且合成路线步 骤多，多步反应都需柱层析，反应条件苛刻，产物的生产成本 高，不利于工业化生产，本文在查阅了大量文献的基础上，采 用先合成酰 胺，最 后 与 芳 杂 环 卤 通 过 乌 尔 曼 反 应 形 成 目 标 产 物，多步反应中间体拟通过重结晶或酸碱法对其进行提纯，从 而使其反应条件温和，后处理简单，生产成本降低，有利于工
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广州化工
2013 年 6 月
将无水 K2 CO3 （ 10 g，72. 4 mmol） 、THF（ 60 mL） 和 4 － 甲 基 3 － 硝基苯胺 （ 4 g，26. 3 mmol） 投入反应瓶中，冰浴搅拌 下滴加 4 － （ 4 － 甲 基 － 哌 嗪 － 1 － 甲 基 ） 苯 甲 酰 氯 （ 7. 8 g， 30. 8 mmol） ，滴完后搅拌反应 0. 5 h，拆去冰浴在室温搅拌反 应直至化合物 2 反应完全 （ TLC） 。抽滤掉体系中的固体，滤液 减压浓缩至干，在剧烈搅拌下加入水 （ 50 mL） ，室温搅拌有固 体析出。抽滤、烘干得米黄色固体 9. 3 g，收率 95. 9% ，mp： 156 ～ 157 ℃ （ 文献值［5］mp： 157 ～ 158 ℃ ） 。 1. 2. 2 N － （ 4 － 甲基 － 3 － 胺基苯基） － 4 － （ 4 － 甲基 － 哌嗪 － 1 － 甲基） 苯酰胺 （ 3） 的合成
偶联，最后成盐形成目标产物甲磺酸伊马替尼，总收率达到 57. 0% 。产物结构经 IR、1 H NMR 等确证。该方法原料易得，反应条件 温和，危险性小，后处理简单，收率较高，生产成本降低，有利于工业化大生产。
关键词： 甲磺酸伊马替尼； 4 － 甲基 － 3 － 硝基苯胺； 合成
中图分类号： O625. 6
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关于芳胺与 4 － （ 3 － 吡啶基） 嘧啶 － 2 － 胺的偶联反应，文 献一般采用三（ 二亚苄基丙酮） 二钯为催化剂，1，1' － 联萘 － 2，
2' － 二苯膦为配体直接偶联，这些催化剂价格较贵，而且收率 较低，我们通过采用不同的碱碳酸钾、氢氧化钠、吡啶、碳酸 铯、氢化钠等，并 且 实 验 了 不 同 的 反 应 温 度，25 ℃ ，60 ℃ ， 100 ℃ ，120 ℃ ，150 ℃ ，和不同的溶剂 DMF，四氢呋喃，丙 酮，最后发现用碳酸铯作为碱，DMF 为溶剂，在 120 ℃ 反应 8 h，所得偶联产物收率最高，可达到 78. 4% ，而且生产成本 降低。
1. 2 合成步骤
1. 2. 1 N － （ 4 － 甲基 － 3 － 硝基苯基） － 4 － （ 4 － 甲基 － 哌嗪 － 1 － 甲基） 苯酰胺 （ 2） 的合成
* 基金项目： 广东省湛江市科技攻Байду номын сангаас计划项目 （ NO： 2009C3103021） ； 广东医学院基金 （ NO： XK1005） 。 作者简介： 王晓琴 （ 1977 － ） ，女，讲师，主要从事药物及药物中间体的研究。