抗肿瘤靶向药物全套教学课件
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抗肿瘤靶向药物概论
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 胸部肿瘤内科 赵军
肿瘤的主要治疗方式
手术 局部治疗切除已知肿瘤
放疗 局部杀灭快速分化的肿瘤细胞
靶向治疗 特异性抑制肿瘤生长关键途径
化疗细胞毒药物 杀灭迅速分化的肿瘤细胞
免疫治疗 激发机体特异性免疫应答
传统化疗的缺点
非特异性杀伤 耐药 疗效达到平台 某些肿瘤治疗困难 毒副反应明显
Tarceva与二线化疗相近
Outcome
Response rate Median duration of response 1-year survival rate Median survival Median survival in PS0/1 pts with 1 prior regimen
靶向药物的优点
选择性杀伤 化疗药物协同 杀灭化疗不敏感或耐药的细胞 毒性相对低
靶向药物的分类
细胞增殖： 抑制CDK，cyclin活性 HMK1275 细胞凋亡： Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL G3139,Forminivirson/ 信号转导通路 ： ➢ PKC： ISIS 3521, SCH66336, LY317615 ➢ Ras途径 ： • EGFR，PDGFR等： ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab • raf kinase ：BAY 43-9006，ISIS 5132 • MAPK ：R115777, BAY 43-9006 血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF： Bevacizumab 血管生成抑制因子
赫赛汀单用有效率为11.6%~21%，与PDD、CTX及泰索帝等联合化 疗，有协同作用，与紫杉醇、阿霉素有相加作用。
Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)
初次负荷剂量 ：建议初次负荷量为4 mg/kg，90 分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒 战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症 状，待症状消失后可继续输注。
Rituximab(美罗华)
用法用量 成年病人的单一治疗药，推荐剂量为每平方米体表面积 375 mg，静脉给入，每周1次，共4次。滴注本药60分钟 前可给予止痛药(如醋胺酚)和抗过敏药(苯海拉明)。
0%
大部分为CTC I-II级,不需处理
与研究药物相关或可能相关的CTC III-IV级不良事件共5例
未见发生明确的肺间质病变的病例
Guan et al, 2005
OSI-774 （Tarceva, erlotinib）
2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗 无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案
Tarceva1,2 (150mg/day)
8.9% 7.9 mo
31% 6.7 mo 9.42 mo
Docetaxel3,4 (75mg/m2)
7.1–8.8% 5.3–9.1 mo
30–37% 5.7–7.9 mo
9.15 mo
Pemetrexed5 (500mg/m2)
9.1% 4.6 mo
30% 8.3 mo 9.45 mo
20
Survival time (months)
*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification factors at randomisation and EGFR status
25
30
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头 痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在 以后的输入本药过程中很少出现。
心脏毒性 ：临床实验中观察到本药治疗的患者中有心功 能Байду номын сангаас全的表现。
腹泻 ：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻
CD-20单抗 Rituximab(美罗华)
Rituximab(美罗华)
多为大便变稀和次数增多, 多在服药后1周到1个 月出现
遵医嘱口服止泻药物 患者腹泻后，体力较差，应卧床休息，减少体力
损耗 多吃清淡流质或半流质食物，像米汤等 家属帮助患者保持内裤、床单和肛门清洁干燥
HER-2单抗 Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)
HER-2
HER2（c-erbB-2）受体是具有酪氨酸激酶活性的 跨膜蛋白。
Shepherd FA, Jose Rodrigues Pereira, Tudor Ciuleanu, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132
BR21:Improvement in overall survival with Tarceva
1.00
Survival distribution function
作用机制：与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二 聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在 人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。
适应症 ：适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌 ：作为单一药物 治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 ；与紫杉类药物合 用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。
维持剂量 ：建议每周用量为2 mg/kg。如初次负 荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。
请勿静推或静脉冲入。
Herceptin常见毒性
输液相关症状 ：第一次输注本药时，约40%患者会出现 通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻 或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或 抗组织胺药如苯海拉明治疗。
约20%~30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受 体基因的过度表达。
HER2阳性乳腺癌患者无病生存率和总生存率下 降，同时，预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐 药。
Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体 胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗 体
BR.21: 总生存期、无进展生存期及1年生存率
无进展生存期 (月) 总生存期 (月) 1年生存率(%)
特罗凯® (n=488)
对照组 (n=243) HR* Log-rank p
2.2
1.8
0.61
<0.0001
6.7
4.7
0.71
<0.0001
31
22
*已据分层因素及EGFR情况校正(除研究中心外)
抑制肿瘤血管生产发挥抗肿瘤作用
常见不良反应－皮疹
常见的表现：包括干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、 脱屑、指甲/甲周改变（通常为甲沟炎）、毛发生 长异常（通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛 ）以及毛细血管扩张（通常表现为小血管的膨胀 以及色素沉着），而丘疹脓疱型病变（即粉刺或 痤疮样皮疹）是最常见的皮肤不良反应，发生率 60%-80%。其它不良反应发生多在10%左右，不 超过40%。
cetuximab (Erbitux爱必妥)
人-鼠嵌合型 IgG1 抗体抗体 应用：头颈部肿瘤、结直肠癌以及
肺癌和乳腺癌等肿瘤的治疗 与化疗联合应用
作用机制
直接抗肿瘤作用：包括诱导凋亡、抑制受体的生 物功能、提高其他药物的细胞毒作用和抑制肿瘤 细胞生长和存活的重要蛋白质的表达。
间接作用：包括补体介导的细胞杀伤(CDC)和抗 体依赖的细胞杀伤(ADCC)效应。
31项研究，超过2000例患者一致表明： 易瑞沙®对亚洲患者的客观缓解率为在15%-55%，疾病控制率
60％
Goto and Park, 2006
易瑞沙®主要的药物不良反应
100% 75%
皮疹 皮肤皲裂
皮肤瘙痒 皮肤蜕皮
腹泻 皮肤干燥
口腔溃疡
50%
44.0%
25%
15.7%
10.1% 6.3% 5.0% 5.0% 6.9%
0.75 0.50
Tarceva Placebo (n=488) (n=243)
Median survival (months)
6.7
4.7
1-year survival (%)
31
21
Hazard ratio (HR)=0.73, p<0.001*
0.25
Tarceva
Placebo
0
0
5
10
15
常见不良反应－皮疹
皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即颜面部、躯干 上部，中位出现时间为1～2周，常在第3-4周达 到顶峰。
应避免抓挠,勿用碱性肥皂和粗毛巾擦洗，局部 禁涂刺激性药物
穿舒适、柔软的衣服，避免强烈阳光刺激皮肤, 保持皮肤卫生
局部按医嘱给予止痒药膏
痤疮样皮疹
皮肤附属器官损害
常见不良反应－腹泻
5Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97 *Results cannot be compared directly because of different patient populations
EGFR单克隆抗体 cetuximab (Erbitux爱必妥)
是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗， 近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展 经中国食品药品监督管理局（SFDA）批准，美罗华可用于：
● 联合CHOP*方案8个疗程治疗侵袭性（弥漫大B细胞）淋巴瘤 ● 联合CVP**方案8个疗程一线治疗惰性（滤泡性）淋巴瘤 ● 治疗复发或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤
高表达通常与以下有关: 浸润 转移 疾病晚期 预后差 对化疗放疗及内分泌治疗抗拒
Iressa (ZD1839，Gefitinib)
口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮 抗剂
主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺 癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效
常用剂量：250mg QD 主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹
Angiostatin,Endostatin 肿瘤转移、侵袭 ：基质金属蛋白酶(MMP) Marimastat 肿瘤耐药 ：P-gp XR9576 MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等 致病基因 ：抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，SiRNA 修复、去除致病基
因 同源重组、基因敲除 其他 ：端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子
1Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32; 2OSI and Roche data on file 3Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103; 4Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62;
常用剂量：150mg QD 主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹
BR.21研究设计
既往经治疗的 NSCLC 按以下因素分层:
研究中心
一般状况评分
(0/1 vs 2/3)
随
既往化疗疗效
机
(CR/PR:SD:PD)
分
既往接受化疗的方案数
组
(1 vs 2)
既往使用含铂类药物方案
(是 vs 否)
特罗凯® 150mg/d
安慰剂 150mg/d
*2:1的比例分组
CR = 完全有效; PR = 部分有效; SD = 疾病稳定; PD = 疾病进展
Shepherd FA, Jose Rodrigues Pereira, Tudor Ciuleanu, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132
小分子表皮生长因子（EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼 厄洛替尼
人类肿瘤的EGFR表达情况
肿瘤高EGFR表达 :
非小细胞肺癌 40 - 80%
前列腺癌
40 - 70%
乳腺癌
14 - 90%
结直肠癌
45 - 80%
胃癌
30 - 60%
胰腺癌
30 - 50%
卵巢癌
35 - 60%
头颈癌
70 – 90%
目前常用靶向药物
小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼，厄洛替尼
EGFR单克隆抗体：cetuximab (Erbitux爱必妥) HER-2单抗：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀) CD-20单抗：Rituximab(美罗华) 血管内皮生长因子单抗：Bevacizumab(Avastin) Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂： imatinib (Glivec，格列卫) 多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 胸部肿瘤内科 赵军
肿瘤的主要治疗方式
手术 局部治疗切除已知肿瘤
放疗 局部杀灭快速分化的肿瘤细胞
靶向治疗 特异性抑制肿瘤生长关键途径
化疗细胞毒药物 杀灭迅速分化的肿瘤细胞
免疫治疗 激发机体特异性免疫应答
传统化疗的缺点
非特异性杀伤 耐药 疗效达到平台 某些肿瘤治疗困难 毒副反应明显
Tarceva与二线化疗相近
Outcome
Response rate Median duration of response 1-year survival rate Median survival Median survival in PS0/1 pts with 1 prior regimen
靶向药物的优点
选择性杀伤 化疗药物协同 杀灭化疗不敏感或耐药的细胞 毒性相对低
靶向药物的分类
细胞增殖： 抑制CDK，cyclin活性 HMK1275 细胞凋亡： Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL G3139,Forminivirson/ 信号转导通路 ： ➢ PKC： ISIS 3521, SCH66336, LY317615 ➢ Ras途径 ： • EGFR，PDGFR等： ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab • raf kinase ：BAY 43-9006，ISIS 5132 • MAPK ：R115777, BAY 43-9006 血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF： Bevacizumab 血管生成抑制因子
赫赛汀单用有效率为11.6%~21%，与PDD、CTX及泰索帝等联合化 疗，有协同作用，与紫杉醇、阿霉素有相加作用。
Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)
初次负荷剂量 ：建议初次负荷量为4 mg/kg，90 分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒 战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症 状，待症状消失后可继续输注。
Rituximab(美罗华)
用法用量 成年病人的单一治疗药，推荐剂量为每平方米体表面积 375 mg，静脉给入，每周1次，共4次。滴注本药60分钟 前可给予止痛药(如醋胺酚)和抗过敏药(苯海拉明)。
0%
大部分为CTC I-II级,不需处理
与研究药物相关或可能相关的CTC III-IV级不良事件共5例
未见发生明确的肺间质病变的病例
Guan et al, 2005
OSI-774 （Tarceva, erlotinib）
2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗 无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案
Tarceva1,2 (150mg/day)
8.9% 7.9 mo
31% 6.7 mo 9.42 mo
Docetaxel3,4 (75mg/m2)
7.1–8.8% 5.3–9.1 mo
30–37% 5.7–7.9 mo
9.15 mo
Pemetrexed5 (500mg/m2)
9.1% 4.6 mo
30% 8.3 mo 9.45 mo
20
Survival time (months)
*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification factors at randomisation and EGFR status
25
30
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头 痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在 以后的输入本药过程中很少出现。
心脏毒性 ：临床实验中观察到本药治疗的患者中有心功 能Байду номын сангаас全的表现。
腹泻 ：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻
CD-20单抗 Rituximab(美罗华)
Rituximab(美罗华)
多为大便变稀和次数增多, 多在服药后1周到1个 月出现
遵医嘱口服止泻药物 患者腹泻后，体力较差，应卧床休息，减少体力
损耗 多吃清淡流质或半流质食物，像米汤等 家属帮助患者保持内裤、床单和肛门清洁干燥
HER-2单抗 Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)
HER-2
HER2（c-erbB-2）受体是具有酪氨酸激酶活性的 跨膜蛋白。
Shepherd FA, Jose Rodrigues Pereira, Tudor Ciuleanu, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132
BR21:Improvement in overall survival with Tarceva
1.00
Survival distribution function
作用机制：与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二 聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在 人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。
适应症 ：适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌 ：作为单一药物 治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 ；与紫杉类药物合 用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。
维持剂量 ：建议每周用量为2 mg/kg。如初次负 荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。
请勿静推或静脉冲入。
Herceptin常见毒性
输液相关症状 ：第一次输注本药时，约40%患者会出现 通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻 或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或 抗组织胺药如苯海拉明治疗。
约20%~30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受 体基因的过度表达。
HER2阳性乳腺癌患者无病生存率和总生存率下 降，同时，预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐 药。
Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体 胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗 体
BR.21: 总生存期、无进展生存期及1年生存率
无进展生存期 (月) 总生存期 (月) 1年生存率(%)
特罗凯® (n=488)
对照组 (n=243) HR* Log-rank p
2.2
1.8
0.61
<0.0001
6.7
4.7
0.71
<0.0001
31
22
*已据分层因素及EGFR情况校正(除研究中心外)
抑制肿瘤血管生产发挥抗肿瘤作用
常见不良反应－皮疹
常见的表现：包括干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、 脱屑、指甲/甲周改变（通常为甲沟炎）、毛发生 长异常（通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛 ）以及毛细血管扩张（通常表现为小血管的膨胀 以及色素沉着），而丘疹脓疱型病变（即粉刺或 痤疮样皮疹）是最常见的皮肤不良反应，发生率 60%-80%。其它不良反应发生多在10%左右，不 超过40%。
cetuximab (Erbitux爱必妥)
人-鼠嵌合型 IgG1 抗体抗体 应用：头颈部肿瘤、结直肠癌以及
肺癌和乳腺癌等肿瘤的治疗 与化疗联合应用
作用机制
直接抗肿瘤作用：包括诱导凋亡、抑制受体的生 物功能、提高其他药物的细胞毒作用和抑制肿瘤 细胞生长和存活的重要蛋白质的表达。
间接作用：包括补体介导的细胞杀伤(CDC)和抗 体依赖的细胞杀伤(ADCC)效应。
31项研究，超过2000例患者一致表明： 易瑞沙®对亚洲患者的客观缓解率为在15%-55%，疾病控制率
60％
Goto and Park, 2006
易瑞沙®主要的药物不良反应
100% 75%
皮疹 皮肤皲裂
皮肤瘙痒 皮肤蜕皮
腹泻 皮肤干燥
口腔溃疡
50%
44.0%
25%
15.7%
10.1% 6.3% 5.0% 5.0% 6.9%
0.75 0.50
Tarceva Placebo (n=488) (n=243)
Median survival (months)
6.7
4.7
1-year survival (%)
31
21
Hazard ratio (HR)=0.73, p<0.001*
0.25
Tarceva
Placebo
0
0
5
10
15
常见不良反应－皮疹
皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即颜面部、躯干 上部，中位出现时间为1～2周，常在第3-4周达 到顶峰。
应避免抓挠,勿用碱性肥皂和粗毛巾擦洗，局部 禁涂刺激性药物
穿舒适、柔软的衣服，避免强烈阳光刺激皮肤, 保持皮肤卫生
局部按医嘱给予止痒药膏
痤疮样皮疹
皮肤附属器官损害
常见不良反应－腹泻
5Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97 *Results cannot be compared directly because of different patient populations
EGFR单克隆抗体 cetuximab (Erbitux爱必妥)
是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗， 近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展 经中国食品药品监督管理局（SFDA）批准，美罗华可用于：
● 联合CHOP*方案8个疗程治疗侵袭性（弥漫大B细胞）淋巴瘤 ● 联合CVP**方案8个疗程一线治疗惰性（滤泡性）淋巴瘤 ● 治疗复发或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤
高表达通常与以下有关: 浸润 转移 疾病晚期 预后差 对化疗放疗及内分泌治疗抗拒
Iressa (ZD1839，Gefitinib)
口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮 抗剂
主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺 癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效
常用剂量：250mg QD 主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹
Angiostatin,Endostatin 肿瘤转移、侵袭 ：基质金属蛋白酶(MMP) Marimastat 肿瘤耐药 ：P-gp XR9576 MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等 致病基因 ：抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，SiRNA 修复、去除致病基
因 同源重组、基因敲除 其他 ：端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子
1Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32; 2OSI and Roche data on file 3Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103; 4Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62;
常用剂量：150mg QD 主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹
BR.21研究设计
既往经治疗的 NSCLC 按以下因素分层:
研究中心
一般状况评分
(0/1 vs 2/3)
随
既往化疗疗效
机
(CR/PR:SD:PD)
分
既往接受化疗的方案数
组
(1 vs 2)
既往使用含铂类药物方案
(是 vs 否)
特罗凯® 150mg/d
安慰剂 150mg/d
*2:1的比例分组
CR = 完全有效; PR = 部分有效; SD = 疾病稳定; PD = 疾病进展
Shepherd FA, Jose Rodrigues Pereira, Tudor Ciuleanu, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132
小分子表皮生长因子（EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼 厄洛替尼
人类肿瘤的EGFR表达情况
肿瘤高EGFR表达 :
非小细胞肺癌 40 - 80%
前列腺癌
40 - 70%
乳腺癌
14 - 90%
结直肠癌
45 - 80%
胃癌
30 - 60%
胰腺癌
30 - 50%
卵巢癌
35 - 60%
头颈癌
70 – 90%
目前常用靶向药物
小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼，厄洛替尼
EGFR单克隆抗体：cetuximab (Erbitux爱必妥) HER-2单抗：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀) CD-20单抗：Rituximab(美罗华) 血管内皮生长因子单抗：Bevacizumab(Avastin) Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂： imatinib (Glivec，格列卫) 多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼