多巴胺能神经元线粒体的氧化损伤与帕金森病_王光辉

收稿日期：2014-02-10

基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”计划)(2011CB504102)；国家自然科学基金项目(31330030)通信作者：E-mail: wanggh@

王光辉，男，1964年1月生，博士。1987年本科毕业于上海医科大学(现复旦大学上海医学院) 2001年于日本东京大学医学部获神经科学博士学位。2003年进入中国科学技术大学生命科学学院神经生物学系工作，2004年入选中国科学院“百人计划”。2011年进入苏州大学医学部药学院工作。

实验室主要研究方向为神经退行性疾病的分子病理，重点关注：(1)神经退行性疾病致病蛋白翻译后修饰对其聚集和清除的作用；(2)帕金森病神经炎症发生的分子病理机制；(3)帕金森病线粒体损伤和清除机制。

多巴胺能神经元线粒体的氧化损伤与帕金森病

王光辉

(苏州大学医学部药学院，苏州512123)

摘要：帕金森病(Parkinson’s disease, PD )的一个主要病理特征就是中脑黑质多巴胺能神经元的丧失，目前研究认为该病理变化与多种因素有关，包括蛋白质异常积聚、泛素蛋白酶体系统功能异常、神经

炎症、线粒体损伤和氧化应激。在帕金森病人和动物模型中，中脑黑质有着明显的氧化改变。帕金森病的遗传和环境因素均会作用于线粒体，尤其对线粒体呼吸链复合体I 有着抑制作用，造成线粒体损伤，产生活性氧(ROS )。活性氧的大量产生造成脂类、蛋白质和DNA 的氧化，从而加剧多巴胺能神经元的线粒体和细胞损伤。多巴胺代谢过程中会产生活性氧，该自身代谢特点决定了多巴胺能神经元存在有较高的氧化应激，易受环境因素的影响。因而，线粒体的氧化损伤在帕金森病病理发生中起着重要作用。

关键词：帕金森病；多巴胺能神经元；线粒体；氧化应激

Mitochondria oxidative injury of dopaminergic neuron

in Parkinson’s disease

WANG Guanghui

(Laboratory of Molecular Neuropathology, Department of Pharmacology, Soochow University College

of Pharmaceutical Sciences, Suzhou 215123, China)

Abstract: Loss of doparminergic neurons in the substantia nigra is the major pathologic character in

Parkinson’s disease (PD). Multiple events, such as protein aggregation, impairment of the ubiquitin-proteasome pathway, inflammation, mitochondrial dysfunction and oxidative stress, are involved in PD pathogenesis. Abnormal oxidative modifications in the substantia nigra are presented in PD brains as well as animal models. Both genetic and environmental factors in association with PD induce the production of

《生命的化学》2014年34卷2期

· 194 ·专题reactive oxygen species (ROS) by inhibiting mitochondrial function, the particular in mitochondrial complex I, resulting in mitochondrial damage. The extensive production of ROS oxidates lipid, protein and DNA, leading to an exaggerating injury of dopaminergic neurons. Moreover, dopaminergic neurons are exposed to oxidative stress because of the production of ROS in the process of dopamine metabolism by themselves.

Thus, mitochondria oxidative injury plays an important role in the pathogenesis of PD.

Key words: Parkinson’s disease; dopaminergic neuron; mitochondria; oxidative stress

多巴胺(dopamine, DA)是神经系统中的一种神经递质，属儿茶酚胺类。多巴胺能神经元是以多巴胺为神经递质的神经元，其细胞数量占脑内神经元总数较低，约为40万个[1]。尽管多巴胺能神经元广泛存在于中枢神经系统，但主要分布于中脑黑质、腹侧被盖区，以及下丘脑和网状结构。多巴胺能神经元的突起广泛投射到各个脑区，其中，黑质多巴胺能神经元发出的突起主要投射至基底神经节的纹状体、苍白球和丘脑底核，参与随意运动发起的调控，中脑黑质多巴胺能神经元的丧失会引起帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的发生；腹侧被盖区的多巴胺能神经元主要投射至伏隔核和前额叶皮层，与情绪、认知、奖赏和成瘾有关，其功能亢进与精神分裂症密切相关；而下丘脑多巴胺能神经元主要投射至脑垂体等部位，调控催乳素的释放[2,3]。因此，多巴胺能神经元的功能活动与多种生理功能的执行有关，而其神经元功能或数量上的改变，以及多巴胺递质释放的变化，与神经疾病的发生密切相关。

帕金森病的一个显著特征就是中脑黑质的多巴胺能神经元的丢失，许多病理改变参与了帕金森病的发生，并对多巴胺能神经元的死亡有重要影响，如：蛋白质异常积聚、泛素蛋白酶体系统功能异常、神经炎症、线粒体损伤和氧化应激[4-9]。其中，线粒体的损伤和功能异常是帕金森病的一个重要病理特征。本文主要从多巴胺代谢特点，以及环境和遗传因素对多巴胺能神经元线粒体的作用，探讨帕金森病中多巴胺能神经元线粒体的氧化损伤。

1 多巴胺代谢与活性氧的产生

多巴胺能神经元的神经递质多巴胺本身就带有自身氧化的特征，其代谢过程中也会产生氧自由基，因而多巴胺能神经元从其自身来说就存在有氧化压力，在环境因素或遗传因素的作用下极易产生氧化损伤。

多巴胺的合成是以酪氨酸为原料，在酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)的作用下转化为左旋多巴，左旋多巴在芳香族氨基酸脱羧酶(aromatic amino acid decarboxylase，AADC)的作用下脱去羧基形成多巴胺。多巴胺在胞浆内合成后很快便被囊泡单胺类转运体-2(vesicular monoaminergic transporter-2，VMAT-2)转运至囊泡中储存，而VMAT-2与TH和AADC形成复合体，有利于多巴胺在合成后被快速转运入囊泡，减少多巴胺在胞浆内的降解和氧化[10]。如果多巴胺滞留在胞浆内，由于其自发性氧化会形成多巴醌，然后经环化形成胺色素，即多巴胺神经元中的神经黑色素的前体。在这一氧化过程中，会有活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生[11,12](图1)。多巴胺的失活由单胺氧化酶(monoamino oxidase，MAO)和儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol ortho-methyl transferase，COMT)所介导。单胺氧化酶可将多巴胺的氨基侧链氧化形成二羟基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)，并产生过氧化氢，DOPAC然后由COMT将其转化为高香草酸(homovanillic acid，HVA)。多巴胺也可以先由COMT对其氧位甲基化，形成3-甲氧酪胺(3-methoxytyramine，3-MT)，然后由单胺氧化酶将3-MT氧化成高香草酸。同样，在单胺氧化酶氧化3-MT的过程中也产生过氧化氢[13](图2)。因此，多巴胺在降解或自身氧化的过程中会直接产生活性氧，造成多巴胺能神经元有着比其它类型神经元更高的氧化状态，因而对环境因素的氧化应激有着更高的敏感性。

2 线粒体的氧化损伤

线粒体(mitochondria)是细胞内产生能量的一种细胞器，负责ATP的产生[14]，同时也执行多种细