家族性高胆固醇血症诊治现状与展望(完整版)

家族性高胆固醇血症诊治现状与展望（完整版）1.背景

家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia,FH）是常染色体显性遗传的血脂紊乱，多数情况下，由以下三个基因中的一个或多个的突变引起：低密度脂蛋白受体(LDLR)，载脂蛋白B（ApoB）或前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）[1]。FH 分为纯合子（homozygote FH，HoFH）和杂合子（heterozygote FH，HeFH）两种类型。国外HeFH 的发病率约为1/200－250[2,3]；而HoFH发病率约1/16万－30万[4]。中国人FH的患病率为0.31％[5]，根据估算，我国约有2600万例潜在FH 患者[6]。

FH患者的临床特征为总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL －C）水平显著升高、广泛的黄色瘤以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerosis cardio vascular disease，ASCVD）[7]。FH患者血液中过高的胆固醇在循环系统主要可沉积于动脉血管壁及瓣膜组织，进而引起相应的动脉粥样硬化及瓣膜狭窄[4]。早发ASCVD是FH的主要临床特征之一，其中早发冠心病是常见的临床表型。早发冠心病指男性在55岁前或女性65岁前患冠心病[8]。如果不经治疗，约50％的FH男性和30％的FH女性在50岁以前会发生冠心病(co ronary artery heart

disease, CHD)[9]。FH患者与普通人群相比，ASCVD的发生比例多16倍[10－13]。一项丹麦的队列研究中，入组了69,016例FH患者，其中约33％患有CHD[10]。ASCVD是FH患者最常见的死因[14]。一项研究发现，189例FH死亡病例中42％的死亡原因为ASCVD[15]。HoFH患者，从父母双方各获得一个异常的LDLR基因，因而体内没有或很少有功能性的LDLR，也因此病情更严重[16]，HoFH患者比HeFH患者更早发生ASCVD，通常在20岁以前，一般无法生存至30岁[17]。我国的一项研究显示44.2％的FH患者有心血管疾病，FH患者CHD的风险较非FH 患者增加15倍[5]。另一项中国FH患者的研究显示，FH患者心肌梗死开始的时间与普通人相比提前10年[18]。目前多数国家FH诊断率均低于10％，且仅有5％的患者得到合适治疗，临床医师缺乏对FH导致ASCVD 风险的认识是主要原因[7]。而对FH进行早期诊断和治疗可降低其早发冠心病的风险。因此本文着重介绍了FH的心血管风险、诊疗现状及最新的降脂药物。

2.FH患者的心血管危险分层

并非所有的FH患者动脉粥样硬化和ASCCVD的风险一样[19]。ASCVD风险的主要决定因素为血浆中LDL－C的水平[20]，基因突变、患者并发症和生活方式等因素影响着LDL－C水平及ASCVD风险[19]。在确诊的FH患者中约80％的患者存在基因突变[19]。LDLR基因的突变最为常见，大约存在于90％的FH患者中[3]。5－10％的FH患者存在APOB

的突变[1]，PCSK9的突变相对较少[21]。不同的基因变异形式对患者的临床表现也存在不同的影响，例如LDLR的无义突变会使FH的表现更严重，即更高的LDL－C水平及ASCVD风险[22－24]。

LDL－C升高的程度是ASCDV风险最主要的评估因素，LDL－C大于10mmol/L的患者处于极高的风险[4,25]。除了LDL－C，近期发现脂蛋白（Lp[a]）是可能的独立风险因素[26]。一些适用于普通人群的风险因素也同样适用于FH患者，但其预测权重与普通人群有所不同，这些因素包括糖尿病、肥胖、高血压、吸烟等，冠状动脉的亚临床粥样硬化也是ASCVD 的独立风险因素[23－,27－30]。

国际动脉粥样硬化协会严重FH小组根据专家的建议，形成了评估FH 患者ASCVD风险的共识。共识认为严重FH患者处于患有ASCVD高风险的情况为：LDL－C＞10mmol/L(400mg/dL)或者

8mmol/L(>310mg/dL，合并一项风险因素)或者5mmol/L(>190mg/dL 合并两项风险因素)。风险因素包括年龄>40岁，吸烟，男性，高Lp（a）（>75nmol/L），HDL－c低（＜1mmol/L）,高血压，糖尿病，肾功能受损，体重指数(BMI)＞30kg/m2，早发ASCVD家族史。有严重的亚临床动脉粥样硬化或者之前有心血管事件的患者也被认为是严重FH且处于ASCVD的高风险[25]。

3.FH的筛查

ASCVD在FH患者中很常见[31]，因此在ASCVD患者中筛查FH患者就很重要，然而在此类人群中进行FH的筛查率却很低[2]。仅有一小部分ASCVD患者会被诊断并获得相应的治疗[32]。ASCVD患者中FH的低诊断导致了治疗的不充分，进而无法预防后续的ASCVD事件[9]。一项丹麦研究显示仅有48％确诊的FH患者接受了降脂治疗（Lipid－lowering therapy, LLT）治疗[33]。一些患者即使接受了足量的LLT治疗，也可能不足以减少ASCVD的风险[34]。中国FH诊断率和治疗率也不高[3]。中国的一项研究中发现，尽管10例胆固醇水平升高的FH患者中有7例服用了降脂药物，但所有患者治疗后LDL－C浓度均未下降到指南推荐的LDL－C＜2.5 mmol/L[5]。

由于恰当的治疗可以减少ASCVD的风险，因此需要关注FH患者中ASCVD的低诊断率和低治疗率[35]。为了克服目前FH治疗的差距以及日益增多的全球负担，目前首要目标是早期筛查，提高诊断率并进行有效治疗[36]。FH 的筛选策略包括系统筛查和家系内部级联筛查[7]。先证者是对亲属进行级联筛查从而发现新病例的关键，而系统筛查策略对于发现先证者非常重要[7]。

推荐对以下人群应进行系统筛查：有早发心血管疾病或家族史、黄色瘤和角膜弓成人血清LDL－C≥3.8mmol/L，儿童血清LDL－C≥2.92 mmol/L[7]。由于FH在ASCVD患者中的发生率比普通人群高很多，因此在早发ASCVD的患者中进行筛查，是发现新先证者的方法之一[37]。儿童FH的最佳筛查年龄是2～10岁。对儿童的筛查可以发现父母的FH，而且可以早期治疗，改进长期结果[38]。对于父母一方患有FH的儿童，LDL－C＞3.5mmol/L高度提示FH的诊断，儿童黄色瘤和角膜弓可能较晚出现，如果出现较早，提示HoFH的可能。必要时，可以考虑基因检测。

对已确定的先证者的家系成员（一、二、三级亲属）应用基因检测和LDL－C测量进行级联筛查是发现新发病例性价比较高的方案[39]。在筛查中基因型检测相对表型检测更为准确，但若无条件进行基因检测，可根据年龄、性别、地区特异性的LDL－C水平进行级联筛查[7]。

许多国家缺乏全国范围内的筛查，因为对于FH流行度的认识不足，也可能由于建立筛查方案的初始费用比较高。但级联筛查策略是性价比较高的的方案，且能够早期开始治疗，有效降低心血管风险。澳大利亚的一项研究中估计，对FH的基因筛查在每100个筛查人群中，可以将CHD 的10年风险从50％下降至25％，从而获得29个质量调整生命年。因此如果能充分了解FH早期诊断和ASCVD的预防对长期生命质量的益处和健康资源的节省将有助于促进建立筛查方案。对电子病历进行筛查是性价