靶向给药系统

靶向给药系统诞生于20世纪70年代,是一种新的制剂技术和工艺,是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织,靶器官,靶细胞的给药系统。靶向给药系统也是一种药物载体系统,具有将药物选择性的传输并释放于靶组织．靶器官或者靶细胞,使靶区药物浓度增大,降低其他非靶部位浓度以减少毒副作用的特性[ 1 ]。靶向制剂最初只指向狭义的抗癌制剂,随着研究的深入,研究领域的拓宽,从给药途径,靶向专一性及特效型方面都有突破性进展,靶向制剂发展成为一切具有靶向性的制剂[ 2 ]。

1靶向给药系统的分类

靶向给药系统最初的定义是狭窄的,专指具有抗癌作用的一些制剂,随着新工艺设备的使用,优秀载体物质和辅料的诞生及应用,靶向给药系统发展迅猛。传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类,现将靶向给药系统的分类简述如下(表1)。

表1靶向给药系统的分类

2靶向给药系统的设计理论

靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。该系统的靶向机制可以分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向。根据这些靶向理论可以设计出基于不同机制的靶向给药系统[ 2 ]。

211生物物理学特性设计靶向给药系统生物物理靶向是根据机体的组织生理学特性对不同大小微粒的滞留性不同,选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位释放药物而发挥疗效。Brused等[3]通过实验证实未经修饰的100～200 nm的微粒系统进入血液循环后很快被网状内皮系统(RES)巨噬细胞从血液中清除,最终达到肝Kupfer细胞溶酶体中,而50～100 nm纳米粒系统能进入肝实质细胞中; < 50 nm微粒则能透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾脏或者骨髓。7～30μm微粒可以被肺机械滤阻而摄取; > 10 nm微粒可以阻滞于毛细血管床,达到肝脏，脏和荷瘤器官中。基于这种原理,可以将药物制成不同大小的纳米粒子实现对于不同器官组织的生物物理靶向,或者将药物包裹于可生物降解的生物相容性高分子纳米粒子中, 以实现缓释与生物物理靶向。

212生物化学靶向理论设计靶向给药系统生物化学靶向是根据药物微粒或者药物载体微粒表面电荷、表面疏水性质和表面吸附大分子的不同,可以达到不同的器官以实现靶向性而设计。根据药物微粒表面吸附大分子的不同可以达到不同器官,以实现主动靶向给药。Pino等[ 4 ]研究表明,内皮血窦腔面富含糖残基,用外源凝集素试验证明含有甘露糖、半乳糖、N2乙酰葡萄糖胺N2乙酰半乳糖胺残基, 而内皮外膜无上述糖残基,因此利用糖残基与血红蛋白，免疫球蛋白特异结合的特性实现骨髓的主动靶向给药。根据药物微粒表面电荷的不同也可以实现靶向给药。De2 Byuyn等[5]证明内皮细胞血窦面存在唾液酸及一对神经氨酸

酶不敏感的未知阴性离子,实验发现,在微粒被摄取的内皮细胞周围无唾液酸存在,而该阴离子物质浓度显著升高,揭示这种局部高浓度可能与内皮细胞摄取血循环中的微粒进入骨髓有关。

213生物免疫靶向理论设计靶向给药系统生物免疫靶向是利用生物的受体、免疫机能而设计的靶向给药系统。该系统利用受体介导的内吞作用或者抗体与配体结合的特性,实现向细胞的靶向运输。在肝病的靶向给药研究中,Morell等[ 6 ]发现哺乳动物肝实质细胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受体(ASGP2 R) ,该受体可以专一的识别以半乳糖为端基的糖蛋白,以这类糖蛋白为载体,或者将此糖蛋白结合到高分子载体的表面,就可以将药物靶向至肝实质细胞,主动向肝溶酶体细胞转运,而受体重新回到细胞膜,发生受体循环,可以重复利用。ASGP2 R介导系统对肝有较高的亲和性,且肝脏吸收迅速。该类大分子可模拟去唾液酸糖蛋白,达到肝靶向的目的。在肝非实质细胞中还存在甘露糖受体,甘露糖基化的蛋白作为其配体可以与其结合,基于这种原理,可以利用甘露糖受体设计出靶向至肝非实质细胞的给药系统。抗原抗体的结合实质上是抗原表位与抗体超变区中抗原结合点之间的结合。由于两者在化学结构和空间构型上呈互补关系,所以抗原与抗体的结合具有高度的特异性。利用抗原抗体特异性结合的特性,以抗体作为靶向给药载体通过注射途径将药物运送到靶区部位也是基于生物免疫靶向理论设计靶向给药系统。

214多重靶向理论设计靶向给药系统多重靶向指的是利用以上介绍的靶向理论设计的具有两个或两个以上靶向机制的靶向给药系统。该靶向给药系统往往具有更加专一的靶向性。3靶向给药系统的靶向源动力

靶向给药系统按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。这些制剂的源动力各不同。

311被动靶向的源动力及作用机制被动靶向即自然靶向,它的靶向源动力来自于机体的正常生理活动。在被动靶向系统中,药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官。被动靶向制剂的作用机制为:网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞,可将一定大小(直径011～3μm)的微粒作为异物摄取于肝、脾;较大直径(7～30μm)微粒不能滤过毛细血管床,被机械截留于肺部;而直径< 50 nm微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能[ 3 ]。

312主动靶向的源动力及作用机制主动靶向是指药物载体表面经修饰后,药物微粒不被单核吞噬系统识别,或其连接有特殊的配体,使其能够与靶细胞的受体结合。主动靶向的源动力在于微粒表面的特殊性质,使其能够逃避单核吞噬系统的作用,而被靶组织、靶器官或者靶细胞识别。主动靶向给药系统的作用机制为:通过周密的生物识别设计,如抗体识别、受体识别、免疫识别等将药物导向特异的识别靶。所以有人形象地将主动靶向给药系统称为“药物导弹”[7]。抗体识别是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。受体识别是因为体内某些组织和器官中存在一些特殊的受体,能选择性地识别具有特异性的配体,利用受体与配体的专一性结合,将药物与配体共价结合制成共轭物,或者在药物载体上连接受体所能识别的配体。

313前体靶向的源动力及作用机制前体靶向即活性药物衍生成的药理惰性物质的前体药物,前体药物能在体内的靶器官或靶组织经化学反应或酶反应,使药理惰性物质再生为活性的母体药物而仅在靶器官或靶组织发挥正常的药理作用,在非靶组织则不能。前体靶向的源动力在于不同器官或组织的特异的化学反应或酶反应的选择作用。

4靶向给药系统靶向性的影响因素

靶向制剂之所以具有特定器官的靶向性,主要由于制成靶向给药系统的微粒在机体内部受到物理和生理的作用而有选择地聚集于肝、脾、肺和淋巴等组织器官中。靶向给药系统的