药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学

（7-6）
低摄取药物
清除仅限于血循环中游离药物，
内在清除率很低，FBCLint<<Q。这类药物方程式（7-5）可改写为：
CL≈FB·Clint
（7-7）
清除率与血浆蛋白结合率和消除器官的内在清除率有关。
从以上讨论看出，血浆蛋白结合率能明显影响低摄取药物的清除率，但对 高摄取药物的清除率没有影响 。
CB＝ nPCF / (1/K +CF ) 若1/K >>CF,（7-2）式可简化为
CB=nPCFK
（7-2） （7-3）
由于总药物浓度Ct为CB与CF之和，则结合型药物分数FB可用下式表示：
FB＝ CB /Ct ＝ nPCFK /nPCFK+CF ＝ nKP /1+nKP
（7-4）
很n、低K时、，P均FB为为常一数常。数（，7其-4值）为表n示K1P//K(1>+>nCKFP，)。即只药有物在与这血种浆情蛋况白下亲，和结力 合才是线性的，即亲和力很低的药物在其浓度改变时，结合型与游离
2. 浓度依赖性结合引起非线性动力学的原理 药物与血浆蛋白结合之间的关系可根据质量作用定律用下列方程
式加以描述：
CB＝KnPCF/1+CF
（7-1）
血CB浆、蛋CF白分的别克为分结子合浓型度及，游n离为型结药合物位克点分数子（浓假度定，只K有为一结类合结常合数点，）P。为
（7-1）式右侧分子、分母各用K除，则：
脂肪酸增多使许多药物的血浆蛋白结合率降低，游离药物分数增加。如肝硬化病人奎 尼丁的游离药物分数几乎增加3倍，肾脏疾病时苯妥英，水杨酸，氯贝特等药物的血浆 蛋白结合率明显降低，此时如仍以总浓度的治疗范围调节药物剂量，实际上增加了游 离药物浓度，将导致实际上的过量中毒，已有报告在这类病人中苯妥英中毒明显增加。
第三节 游离药物浓度监测的必要性
目前，绝大多数文献报告的血药浓度监测和药代动力 学研究是通过测定血浆（血清）总药物浓度（即一般所谓 的血药浓度）进行的，因为通常采用的血样制备方法，无 论是蛋白沉淀法还是有机溶剂提取法，测得的药物浓度是 结合型与游离型药物浓度的总和。这在一般情况下是可行 的，因为多数药物在治疗药物浓度范围内血浆蛋白结合率 比较恒定，总浓度的变化能够反映游离药物浓度的变化， 另外，游离药物浓度与总浓度比值的个体差异较药物代谢 速率的个体差异小得多。然而，在一些特殊情况下测定总 浓度将使结果的解释发生错误，应同时测定游离药物浓度。
血浆药物浓度（mol·10－3）
图7-1 药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性 (a)结合药物分数 (FB)与血浆药物浓度之间的关系；(b) 游离药物分数 （Fu）与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的 结合常数（K）
二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点
1. 转运机制的可饱和性 结合引起的非线性动力学和代谢引起的非线性动力学一样，其动力学过程亦呈 现转运机制的可饱和性。对于前者，由于血浆蛋白上的结合位点有限，随浓 度不断提高，结合愈趋于饱和，FB变小，而Fu则变大。当K较大（通常 K>104）时，以及在药物浓度较高时，这种结合能力的饱和现象愈明显，图71中的K>104的两条曲线出现明显转折，此时浓度依赖性结合引起非线性动力 学十分显著。
二、结合对药物分布的影响
结合通常是药物向组织分布的一种限定性因素，使较多 的药物储留合于血浆中，以减弱药物的最大作用强度，防止 作用大幅度波动以及延长药物作用时间。但结合对表观分布 容积Vd的影响很复杂，因不同情况可使Vd减小，增大或使药 物呈现选择性分布。 1. 结合使Vd减小 某些药物如华法林、保泰松、氯贝特、 某些磺胺类，丙戊酸等酸类药物在血浆pH下可解离，与白蛋 白的结合点数虽有限，但有很高的亲和力，结合百分率很高， 这类药物和白蛋白结合十分牢固，不易透过生物膜，表观分 布容积很小而半衰期长，如保泰松。结合百分率为98%，K高 达2.3×105，Vd只有0.09L/kg (相当于注入的白蛋白的分布容 积)，t1/2长达75小时。对于这些药物，结合将起到血浆储留 作用，使药物不易进入血管外组织被消除。
由于该药总浓度呈现非线性动力学，故计算生物利用度时Dost相应面积律不能适用， 但游离药物浓度为线性动力学，因而有提出采用测定游离药物浓度的AUC来计算生物 利用度。
2. 疾病影响药物血浆蛋白结合 疾病对药物蛋白结合的影响可致通常的血药浓度
-药物效应关系发生改变，如仅依据总药物浓度调节剂量将易导致毒性反应。 肝、肾疾病时由于血浆白蛋白浓度降低以及内源性蛋白结合抑制物如胆红素、游离
变 呈时现，明F显B及的F浓u不度恒依定赖，性随。药物浓度而变化，结合变为非线性，即结合
当药物浓度随时间衰减时，Fu越来越小，消除变得相对越来越慢， 此时总药物浓度的衰减不按恒比进行，即血药浓度的经时变化不呈一 级动力学函数关系。这表现在对数浓度-时间曲线发生弯曲，依据结合 对清除率及表观分布容积影响程度的不同，曲线可表现为下凹或上凸。
• 清除器官血流量Q • 器官内在清除率（CLint） • 血浆蛋白结合 对器官清除率的影响。对于仅受单个器官（如肝脏）清除的药物，器官清除
率等于总体清除率（CL），它们之间具有下列关系：
CL＝Q[FB·CLint/ (Q+FB)]
（7-5）
器官内在清除率为在不受血流量限制时消除器官消除药物的最大能力，它是 药物的固有特征，与药物在器官中的摄取（extraction）直接相关；FB为 血浆中结合药物分数。
2. 半衰期随剂量增加而缩短 对于高度结合的药物，特别是亲和力很强、结合位点数有限的酸性药物，其超 饱和浓度（剂量）和饱和内浓度（剂量）相对比，有不同的动力学特征。突
出表现在剂量增大时，t1/2反而缩短。例如，
• 保泰松 低剂量时，t1/2达3天左右， 高剂量时，t1/2仅3h
因剂量增大，Fu升高，可用于消除的药物相对增加（只有游离药物可供消除）。 对于浓度依赖性结合引起的非线性动力学来说，结合能力的饱和并不意味着 消除机制（代谢或排泄）的饱和；
3. 结合使药物选择性分布 还有少数药物如普萘洛尔为代 表的高摄取药物，结合使它们呈现选择性肝脏分布。这类 药物在肝脏中与组织蛋白的亲和力或结合位点数高于血浆 蛋白，其在肝脏中的清除包括血浆中游离型及结合型药物， 这类药物的结合实际上不损害药物的血管外分布，而是使 其选择性地移向具有高度亲和力或有较多结合位点数的组 织，故其分布容积较大而介于上述两类药物之间，因易为 肝脏摄取并代谢，故半衰期较上述两类药物均短，如普萘 洛钟尔。，结合百分率为93.2%，Vd为3.62L/kg，t1/2仅为167分
第七章 药物血浆蛋白结合与药 物代谢动力学
●药物血浆蛋白结合（简称结合）系指药物小分子 与血浆蛋白大分子之间的可逆性相互作用而言。
第一节 浓度依赖性血浆蛋白结合及其引起的非线性动力学
一、理论基础
1. 浓度依赖性结合的含义 与血浆蛋白有高度亲和力的药物，其结合程度与药物浓度密切相
关，这种结合称为药物浓度依赖性结合，简称为浓度依赖性结合。
三 、结合对半衰期的影响
这种影响十分复杂，除与前述的许多因素有关外，还 与药物的消除机制有密切的关系。
高度结合的药物通过肾小球滤过的能力极低，这类药 物中主要通过肾小球滤过而消除者将有特别长的半衰期， 如二氮嗪，t1/2为30小时，某些造影剂长达一年以上。但结 合通常不影响药物自肾小管的主动分泌过程，如某些青霉 素虽然结合百分率达90%以上，但仍能迅速通过肾小管分 泌机制而消除，t1/2仅为0.5～1小时。结合对药物的肝脏代 谢的影响与对肾排泄类似，即通过扩散过程进入肝细胞被 代谢的药物的消除速率与结合程度成反比，如涉及主动转 运机制，则消除不受结合的影响。某些药物如普萘洛尔其 结合反成为一种载体系统，促进药物被运送至消除部位， 加速其消除，从而使半衰期缩短。这说明消除仅限于游离 药物时，结合可减慢消除速率，半衰期延长；反之，当消 除不限于游离药物从而不受结合影响时，结合可加速消除， 使半衰期缩短。
4. 超饱和剂量的药理作用远大于根据饱和内剂量所预测的作用强度。
医药工作者必需了解给药方案产生的血药浓度是否接近或超过血浆蛋白 的最大结合能力，多数药物的有效治疗浓度远低于血浆白蛋白浓度， 其剂量的改变不致超过结合饱和点，所引起的动力学及药理作用强度 改变不明显；但对某些药物，例如
• 氯贝特 • 保泰松 • 水杨酸盐 • 丙吡胺 • 丙戊酸 对血浆蛋白具有高度亲和力，在治疗剂量下即可引起明显的浓度依赖性
2. 结合使Vd增大 另有一些药物如三环抗抑郁药，酚噻嗪 类及某些中枢性镇痛药等弱碱性或非解离药物，与血浆蛋 白亲和力低，但结合位点数多，故也有较高的结合百分率 值。它们对白蛋白的结合不牢固，且其往往与许多组织结 合较强，故分布容积大，较易为消除器官消除，半衰期较 前类药物短，如丙咪嗪结合百分率为95%，但K仅为 7.0101M－1，Vd值达40L/kg，t1/2为16小时。
型 药药物物，分几数乎（是F一B与条F与u）X轴均平保行持的不直变线(见。图此7-时1)。消除结速合常率常数数仅接为近102一m个ol-恒1的
定值，总药物浓度的消除按恒比进行，其血药浓度的衰减符合一级动
力 假学设。不但能当成药立，物（具有7-4高）度式亲亦和不力能时成，立K，值由大图，7（-1可7-2知），式当中药1/物K 浓>>度C改F的
此外，手术与创伤以及营养不良等疾病状态也可使血浆白蛋白降低，致游离药物分 数增加。还应指出，某些疾病如炎症、恶性肿瘤、肾移植以及应激状态等，血浆1-酸 性糖蛋白（AAG）增加，可使一些与AAG有较大亲和力的药物（主要为碱性药物）如 氯丙嗪、普萘洛尔、利多卡因等的蛋白结合率升高，游离药物浓度降低。
而对于剂量依赖性代谢引起的非线性动力学，剂量增大，t1/2延长。例如，
• 水杨酸 剂量 300mg t1/2 3h
10g
20h
3. 血药浓度及药-时曲线下面积随剂量增大而呈低比例增加
Fra Baidu bibliotek
浓度依赖性结合还将导致剂量与浓度之间的非线性关系。这类药物给药
剂量增加，血药浓度即血浆总药物浓度并不成比例增加，其总药物浓度-时 间曲线下面积（AUCt）与剂量亦不成比例，并低于其剂量比。
丙吡胺在治疗剂量时出现明显的浓度依赖性结合
给药150、200、300mg，AUCt分别为100mg剂量的1.3、1.6及2.0倍，低于剂 量比。
在剂量依赖性代谢引起的非线性动力学中，当剂量超过酶代谢能力时，
血药浓度及AUC均随剂量增加而呈现超比例增加，如苯妥英、水杨酰胺等。 因为酶代谢能力饱和后，由一级动力学转为零级动力学。
结合，当剂量超过血浆蛋白结合能力时药理作用强度明显增强，出现 种种不良反应。 例如水杨酸治疗风湿病，每天剂量达4g，大大超过白蛋白结合能力，CF 升高，使肝、肾清除机制很快饱和，容易引致水杨酸中毒。
第二节 药物血浆蛋白结合对药物代谢动力学参数的影响
一、结合对清除率的影响
清除率是表示机体清除药物能力的一种重要参数。“充分搅拌”生理药动学 模（“well-stirred”model）特别强调
1. 浓度依赖性结合导致非线性动力学 高度结合的药物的蛋白结合率随着药物
浓度的改变而改变，总药物浓度的变化与游离药物浓度的变化并不平行，两者具有不 同的药代动力学特征，总药物浓度不能反映游离药物浓度，从而影响了血药浓度-药物 效应的相关性，此时应测定游离型药物浓度。
丙吡胺是血浆蛋白结合引起非线性动力学的典型药物。该药血浆总浓度的药时曲 线下面积（AUC）与给药剂量不成正比，但其游离浓度的AUC却与剂量成正比；稳态 时游离药物的肾清除率，分布容积与心脏指数相关，不测定游离药物的动力学则导致 错误结论。又发现将给药速率增加4倍，其稳态血药浓度只增加2倍，而稳态游离药物 浓度同样增加4倍。通过不同药动力学模型研究发现，应用游离药物分数以及游离药物 清除率计算得到的理论稳态血药浓度与实测结果十分相符，而应用总浓度清除率计算 则与实测结果明显不吻合。另外，游离药物浓度与该药的抗心律失常作用的相关性明 显优于总药物浓度。
“充分搅拌”模型将药物分为: •高摄取药物 •低摄取药
高摄取药物 利多卡因、哌替啶、吗啡、普萘洛尔等
具有很高的内在清除率, 不论结合程度如何，在清除器官中均能全部摄 取
游离及结合型均可被清除。
高摄取药物的清除率不受结合的影响，与器官血流量成正比,这类药物
FB·Clint >>Q， CL≈Q
方程式（7-5）则为：