自微乳药物传递系统的固化方法

2012年第11卷第8期

自微乳药物传递系统的固化方法

□周立明马苗锐

【摘要】S－SEDDS是用粉末或者是纳米粒先吸附液态的自微乳，然后再将吸附粉末或纳米粒制备其他固体制剂，比如自乳化片、自乳化微丸等。这样S－SEDDS既保留了SMEDDE增大溶解度、提高生物利用度的优点又避免了SMEDDE剂型本身存在的一些缺陷，提高了患者的顺应性。本文对SMEDDS目前国内外研究较多的固化技术进行了总结。【关键词】自微乳药物；化合物；疏水性药物

【作者简介】周立明，马苗锐；华北制药集团新药研究开发有限责任公司，河北省工业微生物代谢工程技术研究中心

1943年，Hoar提出了微乳（microemulsion）的概念，1970年以来，微乳作为药物载体的研究日益受到人们的关注，随着对微乳的微观结构、形成理论和结构性质等研究的不断深入，出现了新型给药系统———自微乳药物传递系统（self－mi-croemulsifying drug delivery system，SMEDDS）。自微乳可以在生理条件下接触水相自发形成微乳。环孢素（ciclosporin）微乳浓缩液软胶囊研制的成功，更加使SMEDDS成为研究的热点。在应用方面，自微乳并不仅仅局限于口服给药，在胃肠道外给药、透皮给药、肺部给药、黏膜给药、环境响应型给药系统方面也有所应用。

据统计在药物开发过程中，新合成的药用化合物中约有40%的水溶性差，生物利用度低，口服吸收个体差异大，从而使疏水性强的新药在应用过程中受到很大限制，因此制备合适的剂型增加疏水性药物的溶解度，提高其生物利用度，对于疏水性药物在临床上的应用具有重要意义。SMEDDS能够提高难溶性药物的溶解度，提高生物利用度，并且SMEDDS 中所用的辅料基本已商品化，目前研究广泛。但由于自微乳在常温下为液态，在生产、储存以及应用过程中存在生产成本较高、稳定性较差、载药量较低、不便于储存运输等缺陷。而且处方中较大量乳化剂的存在，长期服药可能会造成胃部不适的不良反应。为了弥补SMEDDS的缺陷，有专家提出固体自乳化给药系统（S－SEDDS）的概念。

一、自微乳直接胶囊化

将制备好的自微乳直接灌装于胶囊中是自微乳最常用的固化方法。对于常温下为半固体的自微乳，其胶囊化首先要将温度上升到熔点以上，待半固体的自微乳完全融化混匀后再趁热灌装；对于常温下为液态的自微乳则可直接灌装。鉴于软胶囊具有可塑性强、弹性大、内容物不易泄漏、生产设备已成熟等优点，制备的自微乳一般灌装于软胶囊内。随着制剂技术的发展，新的制剂设备层出不穷，目前已经有液体药物硬胶囊灌封机上市，解决了液态药物装硬胶囊容易泄漏的问题，使得自微乳直接硬胶囊化成为可能。

分组设备应用场景可以逐步扩大到普遍服务。对小企业来讲，以合适的价格享受专线/专网服务，享受高带宽和高可靠性。对一般个人用户，更多的可能是分组技术和接入技术的结合，由PON，xDSL等提供家庭多业务接入，然后传到分组网络上。

三、分组传送技术的发展前景

经过多年的发展，以PTN与IPRAN为代表的分组传送技术日趋融合。从标准上看，PTN是传统MPLS的传输升级版本，是MPLS的子集；从功能上看，PTN与IPRAN具备相同的2层业务功能，IPRAN同时具备3层业务功能；从设备实现上看，PTN与IPRAN具备基本相同的体系架构，但各有特点。IPRAN基于路由器模式，功能更强，PTN结构简化，成本更低。因此，在分组传送设备引入时，应从不同网络层面、不同应用场景角度对所需功能和性能进行规范，不再从设备形态上区分PTN与IPRAN。

PTN网络作为二层网络，主要提供以太网、TDM、ATM等一层、二层业务的传送。在网络应用时，PTN与现有MSTP提供类似的业务类型。PTN网络为静态网络，在没有开启独立的控制平面时，所有网络配置均由网管系统下发，因此，其规划可采用与现有MSTP网络类似的方法进行拓扑设计、路由设计、保护设计和容量设计。但在进行容量设计时，要考虑业务CIR/PIR和网络收敛比的设置。

IP RAN网络作为三层网络，可提供一层、二层和三层业务的传送与承载。承载移动网业务时，在采用MPLS技术后，可以有效的对流量进行规划，在考虑到链路的备份以及业务的突发特性，仍需要网络保持一定的轻载，实际网络负载应在30%。

经过充分研究测试，对分组传送设备的发展前景主要有如下结论：（1）PTN与IPRAN在设备形态上日趋融合，已无本质的区别。（2）PTN、IPRAN在功能上均可满足目前及未来的应用需求，已具备规模应用条件。（3）不同技术在应用于多业务承载时的能力存在差异，应根据各自的需求建立不同的承载架构。（4）多厂家环境下不同技术间互联互通能力有待进一步加强。

2012年第11卷第8期

自微乳在装胶囊前，首先要进行自微乳与囊壳相容性考察。Cole等考察了常温下为液体或半固体的脂溶性辅料与硬胶囊壳的相容性。将自微乳直接胶囊化具有生产简单、易于操作等优点，适用于有效剂量较低和载药量较高的药物。

二、液态自微乳的固体吸附

液态自微乳的固体吸附利用了吸附剂具有多孔性结构能够有效吸附液体的性质，吸附后形成的粉末可以通过制粒、加入润滑剂等措施来提高流动性，以达到装硬胶囊的目的。固体吸附粉末亦可以进一步制备其它剂型，比如自微乳固体吸附粉末和其他辅料混合后压片，制备自微乳固体吸附片。

采用固体吸附的方法将液态自微乳固体化是目前研究较多的一种自微乳固化方式。选用合适的吸附剂对自微乳进行吸附，吸附量最高可达70%。常用的吸附剂有多孔性的无机物，高表面积的胶体无机物，交联聚合物，纳米粒吸附物等。陈鹰等以微粉硅胶为吸附剂制备长春西汀固体自微乳化释药系统，采用泊洛沙姆188为载体制备长春西汀固体分散体，经实验对比发现自微乳化技术在改善长春西汀溶解度、溶出度、肠黏膜透过率、淋巴吸收和生物利用度以及减少食物影响方面优于固体分散技术。

我们分别采用低密度高孔性的微晶纤维素（MCC）和交联聚维酮（PVPP），对制备的自微乳进行了吸附，并对吸附粉末的流动性和溶出度进行了考察。结果显示按相同重量比吸附后，PVPP吸附粉末的流动性和溶出度均优于MCC吸附粉末。这可能与PVPP自身流动性好，遇水能够迅速崩解加速粉末中自微乳的溶出有关。宦娣等考察了微粉硅胶对固体自微乳化给药系统小肠吸收的影响，发现微粉硅胶既能提高脂解速率，增加脂解后水性分散相中药物分配，促进药物吸收；又会延缓S－SMEDDS体外释药，影响药物的吸收速度；最终导致对S－SMEDDS的离体小肠吸收没有显著性影响。载体吸附方法，制备固体吸附自微乳，生产过程简单，对设备要求较低利于批量生产。

三、自微乳的喷雾干燥吸附

自微乳喷雾干燥吸附过程为，向制备的自微乳中加入固体吸附载体和增溶介质，均匀混悬后，在干燥室中雾化，雾化液在与热空气的接触中，水分和其他挥发性成分迅速汽化，即得到干燥的吸附颗粒。喷雾干燥制备的自微乳吸附颗粒可以直接装硬胶囊也可以和其他辅料混合后压片。

喷雾干燥过程具有传热快，水分蒸发迅速，干燥时间短的特点，且产品质量好，质地松脆，溶解性能好，能改善某些制剂的溶出速率，适用于热敏性药物，该法能直接使溶液、乳浊液干燥成粉状或颗粒状制品，可省去蒸发、粉碎等工序。

应用于自微乳喷雾干燥吸附中的载体材料主要是一些水溶性的材料，比如无定形蔗糖、环糊精类、羟丙基甲基纤维素等。Tao Yi等利用喷雾干燥技术以Cremophor RH40为乳化剂，油酸乙酯为油相，葡聚糖为固体载体，制备了尼莫地平固体自微乳，并对其体外形态和体内生物利用度进行了评价，结果显示利用喷雾干燥技术制备的固体自微乳在体内能够形成微乳，能够提高难溶性药物尼莫地平的生物利用度。

四、加入高熔点基质制备固体自微乳

在较高温度下向自微乳中加入某种高熔点基质，此基质能与自微乳均匀混合，当温度降低时形成内部均一的固体自微乳，此固体自微乳会随着外界温度的升高逐渐软化至完全液化。崔文奇等结合自微乳化与半固体骨架技术制备了黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊，并对其质量进行了评价。很多常温下为固体或半固体的脂类都可以作为制备固体自微乳的基质。其中，用月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire44/ 14）制备的固体自微乳比用PEG制备的固体自微乳具有更快的溶解速度，这可能与月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire44/ 14）本身具有一定的乳化性有关。

除了以上介绍的几种固化方法外，还有将自微乳制成微丸、缓控释片、植入片、栓剂、纳米粒等固化方式。近两年国内已经有固体自微乳生物利用度的相关研究报道，然而目前S－SEDDS只是处于试验研究阶段，理论和工艺尚不成熟。S －SEDDS在人体生物利用度和体外/体内的相关性方面有待进一步研究。固体自微乳中普遍存在着一些问题，例如与甘油脂类相关的老化现象，植物油的氧化，药物和赋形剂之间的相互作用等。这些将是今后研究S－SEDDS时需要改进和避免的问题。

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10．崔文奇，王东凯，韩晓．黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊的制备及处方优化［J］．中国药剂学杂志，2010