医学科研设计-章6-临床试验设计

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2.2 临床实验的设计
1. 2. 3. 4. 5.
明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观 察 主要评价指标
计数指标 评价治疗措施
计量指标 治疗措施
有效率
治愈率 病死率 生存率 复发率… 评价预防措施 抗体阳性率
血压
胆固醇 …
预防措施
抗体几何平 均滴度 …

非连续变量样本大小的计算： 所谓非连续变量是指计数资料 ，如治愈率、有效率、感染率 、病死率等

Z N
2 P 1 P Z P1 1 P1 P2 1 P2
P P
1 2

2
2
临床试验设计

连续变量样本大小的计算：HIV 病毒负荷、血糖、血压、血脂和 胆固醇等计量资料 2 2 2Z Z N 2 d
treatment)
例：药剂 、 手术方法 、毒物
抓住主要处理因素
区分处理与非处理因素
处理因素必须标准化
㈡ 受试对象(study subjects)
动物的选择：种类、品系、
年龄、体重、窝别、营养……
病例的选择：纳入标准、剔
除标准
㈢ 实验效应(experimental effect)
处理因素作用于受试对象的结果， 通过观察指标表达。观察指标应客观、 精确、灵敏、特异。
编号
1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0
随机数 6 1 5 4 0 7 8 3 9 2 字
对照原则
（1）空白对照（2）实验对照（
3）交叉对照
安慰剂对照
研究设 计者
研究者
研究 对象
治疗收 集分析 人员
42
单盲
(single blind)
43
双盲
(double blind)
44
三盲
(triple blind)
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临床随机对照试验

randomized control test
RCT
应用最广泛
2.2 临床实验的设计
1. 2. 3. 4. 5.
明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观 察 主要评价指标

暴露疾病 干预结局 通常一次实验只解 决一个问题。

研究因素的有效 率和研究疾病的 发生率





量大于=0.05 I型错误(a)的概率 =0.10所需样本 量大于=0.20 II型错误(b)的概率 单双侧检验 单侧检验所需样本 分组数量 量比双侧检验少 分组数量越多所需 样本量越大 23
以往研究结果 =0.01所需样本 预试验
6.
临床试验设计

随机分组，即所有的研究 对象都有同等的概率被分 到试验组或对照组。
34
3. 临床实验的基本原则
1. 2. 3.
随机化 对照 盲法

随机化分组：是将研究对 象随机分配到实验组和对 照组，使每个研究对象都 有同等机会被分配到各组 中去，以平衡两组中已知 和未知的混杂因素，从而 提高两组的可比性，避免 造成偏倚。

IIA 评价需要的剂量 IIB 评价某种剂量的功效


Phase III RCT，多中心试验 300-3000
Phase IV 上市后监测试验：药物警戒
33
3. 临床实验的基本原则
1. 2. 3.
随机化 对照

随机化的概念包括两个方 面的内容：

盲法
随机抽样，是指每个个体 都有同等的机会被抽取作 为研究对象；
45
盲法 (blinding)
46
开放试验
(open trial)
不可能实现 盲法
☻外科手术
☻锻炼
☻饮食
☻教育 ☻……
47
4、实验研究的基本要素
三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应
其他因素 其他效应
处理因素
降压药
受试对象
高血压病人
实验效应
血压值
㈠ 处理因素(study factor，
5. 伦理道德问题




研究必须具有科学依据——科学性原则 公平选择研究对象——公正与公益原则 获得社区的知情同意——知情同意原则 对照组的选择和“善后”处理 较长试验期限导致“延误”问题
有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对 研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害 象造成机体或心理上的伤害。 这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性 性及可获得的结果 的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小 公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正， 不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严， 规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情 不应在研究成果等利益方面发生冲突。 况来确定。
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2.2 临床实验的设计
1. 2. 3. 4. 5.
明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观 察 主要评价指标

选择研究对象的 主要原则


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代表性 诊断标准 其他要点 设立对照组
6.
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2.2 临床实验的设计
1. 2. 3. 4. 5.
明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观 察 主要评价指标
保护率 （protective rate，PR）
对照组发病 (或死亡 )率 实验组发病 (或死亡 )率 保护率 100 % 对照组发病 (或死亡 )率
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资料的整理
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中间结局变量

慢性非传染性疾病评价指标常用

人群知识、态度、行为的改变


行为危险因素的变化
生存质量的变化

干预投入、产出效果评价


治疗试验 生活质量试验
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临床科研设计分类
分类 病因研究 临床疗效评估 诊断试验评估 预后和自然病程评估 疾病在人群中的定量分布 特殊病例描述和介绍 设计方案 随机对照试验、前瞻性队列研 究、病例对照研究 随机对照试验、自身前后对照 、交叉研究 与标准诊断（金指标）相对照 队列研究 横断面研究 病例报告、病例分析
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临床试验
有效
实验组 (干预组）
研究对象 （病人）
无 效
有效
对照组
无 效
2.1 临床实验（Clinic Trial）

按实验方法，运用随机分配的原则将试验 对象（患者）分为试验组和对照组，给前 者某种治疗措施，不给后者这些措施或给 以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观 察两组的临床过程及转归，比较两组的治 愈率、好转率、病死率等指标，从而评价 干预措施的效果。 目的是评价临床治疗、预防措施的效果和 病因研究。
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美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血 管疾病的危险因素）很普遍，确定高危人群就必 须对人群进行详细的筛查。这样做不但费用高， 而且需要人群的大力配合。 在这种情况下，就应该采取针对整个人群的干预 措施以降低危险因子的暴露（危险因子可通过现 况调查发现）。通过降低人群对危险因子的暴露， 就可以降低人群中疾病的发病率。 由于非传染性疾病的潜伏期常以年计，因此社区 试验经常用中间结局的指标来评估危险因素暴露 水平是否降低。
盲法
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3. 临床实验的基本原则
1. 2. 3.
随机化 对照

减少研究对象和研究者主 观因素的影响(信息偏倚)

盲法
单盲 双盲 三盲
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随机原则
例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验 组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编 号，然后从随机排列表中任选一行数字，取 个位数字后，排列如下：
σ：为估计的标准差； d：为两组主要评价指标均值之差
2.2 临床实验的设计
1. 2. 3. 4. 5.
明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观 察 主要评价指标

观察期限：


药物预防试验 慢性病试验

结局变量：发病 率、死亡率、伤 残率等



6.
相关性 特异性 客观性 真实性和可靠性
6.
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不同的研究目的

新药（设备）
不同的剂量


已有药物针对新的疾病类型
与“金标准”“标准疗法”比较 两种药物或者设备的相互比较
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2.2 临床实验的设计
1. 2. 3. 4. 5.
明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观 察 主要评价指标

干预措施：药物、 疗法、手段 性质、强度和实 施方法
（四）研究结果之一：
36位受试者均未出 现异常反应。试验组24 人中曾有5人出现轻微反 应——腹泻（对照组12 人中有2人也出现了腹泻， 两组的发生率没有明显 差别）；还有1例曾在接 种后12小时一过性地出 现了37.4℃的低热，但 很快恢复正常。
（四）研究结果之二：
试验组中有2例在接种后的第14天即产生了 SARS抗体，第35天已经有超过50％的受试者出 现了抗体，第42天血清抗体检测阳性率则达到 了100％，试验结果令人满意。
设立对照，同分 来 1.1 实验(介入)的概念自 总 体 的 随
机抽样人群 析性调查 实验流行病学是指将来自同一总体的


研究人群随机分为实验组和对照组， 随机分配到实 验组和对照组， 研究者对实验组施加某种干预措施后， 研究对象进入实 随访并比较两组人群的发病（或死亡） 验组或对照组的 情况或健康状况有无差别及差别大小， 机会均等，从而 从而判断干预措施效果的一种前瞻性、 提高两组的可比 实验性研究方法。 性或均衡性
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2.3 临床试验分期

Pre-clinical studies

In vitro (test tube)


In vivo (animal)
获得初步的功效，毒性和药物动力 学信息
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2.3 临床试验分期

Phase 0 微剂量，10-15志愿者 Phase I 20-50 耐受与代谢 Phase II RCT，20-300 疗效与安全性
（五）研究结论：
我国首创的SARS疫苗 一期临床实验安全可靠！
临床研究(clinic study)

观察性研究
如：评价低剂量aspirin和vitamin E对妇女心血管疾病和肿瘤的危险和 益处

干预性研究
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NIH分类

预防试验（药物，维生素，疫苗， 矿物质以及生活方式） 筛选试验
诊断试验

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3. 临床实验的基本原则
1.
随机化

分组原则


2.
3.
对照
盲法
严格的随机化分组
两组的均衡性要好 两组发现病例的方法、标准和措施 应一致 研究者对两组的重视程度应一致 简单随机分组 分层随机分组


随机分组方法

整群随机分组
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3. 临床实验的基本原则
1. 2. 3.
随机化 对照 盲法
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1. 临床试验 clinical trial

在医院或其他医疗环境下进行的实验。 接受处理或某种预防措施的基本单位 与个体分组试验一样是个人，但不同 的是个体分组试验研究对象是尚未患 所研究疾病的个体，而临床试验的研 究对象是病人，包括住院和未住院的 病人。 常用于对某种药物或治疗方法的效果 进行检验和评价。
6.
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2.2 临床实验的设计
1. 2. 3. 4. 5.
明确实验研究目的 确定研究因素 选择研究对象 估计样本含量 确定实验结局和观 察 主要评价指标



6.

统一、明确的入 选条件和排除标 准 干预试验必须证 实确属对人体无 害 研究对象需症状、 体征明显，配合， 依从性好 特殊人群（老弱 幼孕）应排除
临床试验设计 Design of Clinic Trial
我国SARS疫苗研究临床试验揭秘
疫苗研制
（一）研究目的：
评价疫苗的安全性 评价疫苗免疫原性
（二）研究对象：
实行自愿报名、知情同意、遵从入选和 排除标准； 共筛选受试者36人，为21～40岁的健康 成人
（三）研究方法：
随机双盲试验设计 12名受试者接种16SU试验疫苗，12名 受试者接种32SU试验疫苗，12名受试 者接种对照疫苗。受试者一共接种两 针疫苗，中间间隔28天。定期接受随 访和相关的血、尿、胸片以及血清抗 体的检查。
保护率
效果指数 发病率 感染率…
6.
效应指标
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治疗有效例数应包括 治愈人数和好转人数
有效率（effective rate）
治疗有效例数 有效率 100 % 治疗的总例数
效果指数(index of effectiveness, IE)
对照组发病 (或死亡 )率 效果指数 实验组发病 (或死亡 )率

目的是为了比较。 因果性实验中的对照法则 不能预知的结局 安 慰 剂 效 应 (placebo effect) 潜在的未知因素的影响 向均数回归
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3. 临床实验的基本原则
1. 2. 3.
随机化 对照

对照类型：

有效对照 / 标准疗法对照 安慰剂对照 自身对照* 交叉对照