动力学拆分进展

不对称合成化学期末试卷

(2016至2017学年度第一学期)

题目不对称合成化学

学号2016211575

姓名张鑫园

专业物理化学

入学年月2016年9月

动力学拆分进展

1 引言

化学动力学拆分就是将外消旋体中的两个对映异构体分离得到光学活性产物的一种方法。其动力学原理就是[1]: 一对对映体与手性试剂作用生成非对映异构体,由于反应的活化能不同,反应速度就不同,当外消旋体与不足量的手性试剂作用,反应速度快的对映体优先完成反应,而剩下反应速度慢的对映体在未反应底物中占优势,分离纯化便可得到具有光学活性的化合物( 如图1) 。

图1 动力学拆分原理

早在1848 年Pasteur 就进行了手性化合物的拆分实验,在显微镜下分离了酒石酸钾铵盐晶体的两个对映异构体,使人们认识到化合物手性与拆分方法,被认为就是化学史上第一个动力学拆分的例子[2]。1874 年,Label 第一次提出了利用对映异构体反应速度的不同进行动力学拆分的设想[3]。到1899 年,Marckward 与Mckenzie[4]首次报道了用纯化学手段对扁桃酸进行动力学拆分。直到1981 年,Sharpless 等人[5]报道了不对称环在氧化反应的条件下,对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分,回收未反应底物的光学纯度达到90% 以上,使得动力学拆分在有机合成中具有了实际意义。由于动力学拆分方法显示出的经济省时的优势,在现代工业生产上得到了广泛的应用,同时也得到了广大学者的深入研究。本文对目前众多的动力学拆分方法进行了分类,并综述了动力学拆分在有机合成中的应用,展望了解其发展的趋势,旨在为动力学拆分技术的进一步开发利用与工业化生产提供依据。

2 动力学拆分的分类

2、1 根据拆分方法分类

动力学拆分根据拆分方法的不同,可分为经典动力学拆分、动态动力学拆分与平行动力学拆分。

2、1、1 经典动力学拆分

经典动力学拆分基于两个对映异构体对于某一反应的动力学差异。在不对称反应环境中,当反应进行到一定程度时,可得到由快反应底物转化而来的产物PＲ或PS,同时可回收慢反应底物SS或SR 。随着反应的进行,反应底物的对映体过量( 以下均用e、e、表示) 会达到一个最大值,然后又会趋于零[6]( 如图2) 。因此,在动力学拆分中,反应时间很关键,即选择一个合适的转化率,将会以较高的e、e、回收底物。理想情况下,krel趋向于无穷大,转化率会达到50%,回收底物的e、e、会达到100%。一般认为krel大于25 时,会得到较好的拆分结果[7]。

图2 对映异构体不同反应速率示意图

2、1、2 动态动力学拆分

通过经典动力学拆分得到的光学纯产物的最高产量只有50%,纯化得到的产物与回收的底物的光学纯度还要受反应转化程度的影响[8]。为了克服以上缺点,人们开始尝试采用动态动力学拆分方法,即在拆分过程中伴随着底物的现场消旋化,从而使消旋的起始原料更多地转化为单一对映体[9]( 如图3) 。此拆分方法要求消旋化过程的速率( k inv) 至少与快反应对映体过程的速率( kR)相等或更快,否则动态动力学拆分过程最终会转化为经典动力学拆分。所以,一个成功高效的动态动力学拆分需要拆分过程中反应慢的底物不断进行消旋化。

图3 外消旋化合物的动态动力学拆分原理

2、1、3 平行动力学拆分

平行动力学拆分就是Vedejs 与Chen 在1997 年发展的一种拆分方法[10]。此方法使用两个具有互补立体选择性的手性试剂( 催化剂) Z1与Z2,对两个消旋底物SR与SS具有相似的反应活性,而立体选择性恰好相反,从Z1可得到对映体产物P1(R)与P1(S) ,从Z2可得到另一对对映体产物P2(R)与P2(S) ( 如图4) 。在理想的情况下,Z1与Z2使底物的两个异构体在竞争反应中保持最合适的比例( 1∶ 1) ,从而得到最大e、e、值与转化率的两个对映体产物。

图4 外消旋化合物的平行动力学拆分

2、2 根据拆分催化剂分类

根据反应中所使用的手性试剂或催化剂的不同,可将动力学拆分反应分为化学催化拆分( 化学动力学拆分法)与生物催化拆分( 生物动力学拆分法) 。

2、2、1 化学动力学拆分法

化学动力学拆分法就是在拆分的过程中使用化学手性试剂或化学手性助剂,使得反应中生成的过渡态( 非对映体) 不同而导致对映异构体反应速率不同,这样就可以通过选择手性试剂与控制反应进程使其中一个对映体转化成产物,而另一个对映异构体则不发生反应,从而达到分离的目的[11]。

2、2、2 生物动力学拆分法

生物动力学拆分法就是在拆分的过程中使用酶催化反应,某些酶能选择性地作用于对映异构体中的某一构型而对另一构型不起作用,从而起到拆分的效果,酶促动力学拆分反应通常采用水相酯水解与有机相醇酯化两个策略( 如图5) 。由于酶无毒、环境污染小,且催化的副反应少、产率高,所以酶催化拆分外消旋体成为人们理想的选择[12]。

3 动力学拆分在有机合成中的应用

在有机合成中,光学纯化合物的制备一直就是人们研究的重点。目前,获得的手性化合物大部分还就是来自外消旋体的动力学拆分。使用少量的手性试剂催化反应,就能得到理想的拆分结果,无论在理论上,还就是在实际应用中都很有意义。在动力学拆分中,用到的手性试剂包括金属配合物催化剂、有机小分子催化剂与生物酶催化剂。下面将分别列举一些实例加以叙述。

图5 酶促动力学拆分反应

3、1 金属配合物催化的动力学拆分反应

3、1、1 钛配合物催化的动力学拆分反应

1981 年Sharpless 等人[13]报道了利用环氧化动力学拆分的方法制备手性烯丙醇类化合物,利用此方法得到e、e、大于96% 的单一异构体,此报道成为非酶催化拆分的标志。此后,Sharpless 不对称环氧化反应就成为拆分外消旋烯丙醇类化合物并合成手性烯丙醇与相应的环氧化合物的重要方法( 如图6) 。其中,经拆分得到的(-)-1( R = H) 可作为合成阿片拮抗剂L Y255582 3 的光活性原料[14]。

图6 钛配合物催化环氧化动力学拆分外消旋烯丙醇

3、1、2 钌配合物催化的动力学拆分反应

Masague[14]报道了手性二胺-RuII8 可有效地催化6、7 位上含不同取代基的3-羟甲基-1-四氢萘醇的氧化拆分( 如图7) ,其中对9 与10 的拆分,得到的氧化产物与回收未反应的醇的e、e、值均达到99、9%。

3、1、3 铑配合物催化的动力学拆分反应