抗癌药物的靶向性
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• 抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性：设计合成了能与 BCR-ABL蛋白上ATP结合部位竞争结合的分子— —格列卫
2、单克隆抗体药物
• 什么是单克隆抗体？ 利用B淋巴细胞杂交瘤技术可制备针对一种抗原决定簇的抗 体，这样的抗体称为单克隆抗体（monoelonal antibody） • 单克隆抗体药物的特点： ① 特异性。针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性 。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特 异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布以及具 有更强的疗效 ② 多样性。主要表现在靶抗原的多样性、抗体结构的多样 性、作用机制的多样性等方面 ③ 定向性。抗体药物可以定向制造，即可根据需要制备具 有不同治疗作用的抗体药物
传统抗癌药物的分类
• 细胞毒类药（氮芥类、铂类钌类金属配合物等药 物） • 抗核酸代谢类抗癌药物（如氨喋呤、甲氨蝶呤、 氟脲嘧定、6-巯基嘌呤等） • 激素类药物（如丙酸睾丸酮、黄体酮、乙烯雌酚、 强的松、地塞米松等） • 抗生素类药物（如放线菌素D、丝裂霉素C、博莱 霉素、平阳霉素、蒽醌类等）
传统抗癌药物的缺陷
靶向抗癌药物
靶向抗癌药物
• 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程中 的关键因素作为“靶”，再去寻找狙击它的药物。
癌细胞内特定基因（如c-myc 癌基因）转录的mRNA增加 癌细胞表面或其血管表面具 有一系列特异或过度表达的 抗原或受体 癌细胞分裂演变过程中存在 关键的酶（如蛋白络氨酸激 酶等）
4、磁性靶向药物
• 磁性靶向药物由磁性材料、载体材料、抗癌药物组成，可 通过静脉、动脉导管、口服或注射等途径给药，在外加磁 场下，通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位，达 到靶向治疗的目的。
THANK YOU
美罗华的作用机理
• 大约90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B细胞 引起的。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式除了破 坏肿瘤细胞，还会损伤身体中的健康组织，而美 罗华只特异性针对B细胞。
• 美罗华与正常的和恶性的B细胞表面粘合，通过 这种粘合，来帮助人体的免疫系统识别并杀死癌 细胞。 • 正常的B细胞取代被杀死的癌细胞，于是免疫系 统重新注入了健康的细胞。
格列卫的结构分析
• 格列卫的活性成分为甲磺酸马替尼，其化学名称 ：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐
格列卫的作用机理
• 慢性粒细胞性白血病（CML）：患者Ph染色体异 常，Ph产生一种酶，即为融合蛋白（Bcr-Abl）, 它增强了酪氨酸激酶的活性，可以使细胞内数十 种蛋白质酪氨酸磷酸化。这种异常的酶能够发出 信号并在细胞内通过多种通路活化，通过一连串 生化反应引起癌基因的表达，导致人体内白细胞 的过度增生。
美罗华®Mabthera（利妥昔单抗）
• 美罗华®Mabthera（利妥昔单抗）是全球第一个 被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 单克隆抗体。
• 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗 体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗 原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞， 后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不 存在。
靶向抗癌药物分类
A
B
C
D
1、酪氨酸激酶抑制剂
• 蛋白酪氨酸激酶（PTK）是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷 酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤细胞恶心转化。
• 有资料表明wenku.baidu.com超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋 白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节 发生紊乱，进而导致肿瘤发生。
• 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体相结合的细 胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合 并将其磷酸化的细胞内激酶域。
格列卫®Gleeve（伊马替尼）
• 格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它是 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对慢性粒细胞性 白血病（CML）的治疗效果很好。国际上认为， 格列卫是具有划时代意义的分子靶向药物。
• 格列卫被美国《科学》杂志列入2001年度十大科 技新闻；纽约《时代》将其作为杂志封面，称格 列卫开创了药物研发的新时代。
作用前提与机制
• 作用前提：叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表面 有过度表达，而在正常组织中的表达高度保守； 也算通过γ -羧基偶联其他小分子化合物如抗肿瘤 药物后，仍能保持与叶酸受体的高亲和性。
• 作用机制：叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的叶 酸受体特异性结合后，通过内吞作用进入肿瘤细 胞。在细胞内的弱酸性环境（pH 5）中，叶酸受 体构型发生改变，释放出叶酸-药物偶联物，而受 体又可回到细胞。
3、叶酸受体靶向药物
• 叶酸（folic acid,FA）又名维生素B11，它可还原为四氢 叶酸，后者是一碳单位转移酶的辅酶，参与一碳单位代谢 和嘌呤、胸腺嘧啶的从头合成。 • 细胞对也算的吸收有两种机制：一是通过低亲和力的跨膜 蛋白转运二氢叶酸、四氢叶酸进入细胞；二是通过高亲和 力的叶酸结合蛋白即叶酸受体（folate receptor,FR）介 导细胞内化将叶酸摄入。后者为也算偶联药物进入细胞的 主要途径。
抗癌药物的靶向性
抗癌药物的发展历程
• 20世纪40年代，美国科学家在寻找治疗淋巴瘤的 药物时，想到了那个充满罪恶感的芥子气。
二氯二乙硫醚，简称硫芥，主要损害处 于不同分化阶段的血细胞，导致人体白 细胞急骤降低而死亡。
• 大胆的假设——如果用它来治疗淋巴瘤是否有效 果？ • 科学的验证——催生了人类第一个抗癌药物：氮 芥（HN2）
• 传统抗癌药物是通过各种途径给药后，达到一定 的血药浓度分布于全身而产生治疗作用 最大缺陷——缺乏选择性，同时产生副作用 解决方法——实现药物对癌细胞的靶向作用
靶向抗癌药物的优势——靶向抗癌药物治疗能在 病灶部位保持相对较高的药物浓度，延长药物的 作用时间，提高对肿瘤细胞的杀伤力，而对正常 组织细胞作用较小
2、单克隆抗体药物
• 什么是单克隆抗体？ 利用B淋巴细胞杂交瘤技术可制备针对一种抗原决定簇的抗 体，这样的抗体称为单克隆抗体（monoelonal antibody） • 单克隆抗体药物的特点： ① 特异性。针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性 。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性主要表现为特 异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内靶向性分布以及具 有更强的疗效 ② 多样性。主要表现在靶抗原的多样性、抗体结构的多样 性、作用机制的多样性等方面 ③ 定向性。抗体药物可以定向制造，即可根据需要制备具 有不同治疗作用的抗体药物
传统抗癌药物的分类
• 细胞毒类药（氮芥类、铂类钌类金属配合物等药 物） • 抗核酸代谢类抗癌药物（如氨喋呤、甲氨蝶呤、 氟脲嘧定、6-巯基嘌呤等） • 激素类药物（如丙酸睾丸酮、黄体酮、乙烯雌酚、 强的松、地塞米松等） • 抗生素类药物（如放线菌素D、丝裂霉素C、博莱 霉素、平阳霉素、蒽醌类等）
传统抗癌药物的缺陷
靶向抗癌药物
靶向抗癌药物
• 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程中 的关键因素作为“靶”，再去寻找狙击它的药物。
癌细胞内特定基因（如c-myc 癌基因）转录的mRNA增加 癌细胞表面或其血管表面具 有一系列特异或过度表达的 抗原或受体 癌细胞分裂演变过程中存在 关键的酶（如蛋白络氨酸激 酶等）
4、磁性靶向药物
• 磁性靶向药物由磁性材料、载体材料、抗癌药物组成，可 通过静脉、动脉导管、口服或注射等途径给药，在外加磁 场下，通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位，达 到靶向治疗的目的。
THANK YOU
美罗华的作用机理
• 大约90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B细胞 引起的。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式除了破 坏肿瘤细胞，还会损伤身体中的健康组织，而美 罗华只特异性针对B细胞。
• 美罗华与正常的和恶性的B细胞表面粘合，通过 这种粘合，来帮助人体的免疫系统识别并杀死癌 细胞。 • 正常的B细胞取代被杀死的癌细胞，于是免疫系 统重新注入了健康的细胞。
格列卫的结构分析
• 格列卫的活性成分为甲磺酸马替尼，其化学名称 ：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐
格列卫的作用机理
• 慢性粒细胞性白血病（CML）：患者Ph染色体异 常，Ph产生一种酶，即为融合蛋白（Bcr-Abl）, 它增强了酪氨酸激酶的活性，可以使细胞内数十 种蛋白质酪氨酸磷酸化。这种异常的酶能够发出 信号并在细胞内通过多种通路活化，通过一连串 生化反应引起癌基因的表达，导致人体内白细胞 的过度增生。
美罗华®Mabthera（利妥昔单抗）
• 美罗华®Mabthera（利妥昔单抗）是全球第一个 被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 单克隆抗体。
• 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗 体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗 原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞， 后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不 存在。
靶向抗癌药物分类
A
B
C
D
1、酪氨酸激酶抑制剂
• 蛋白酪氨酸激酶（PTK）是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷 酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤细胞恶心转化。
• 有资料表明wenku.baidu.com超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋 白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节 发生紊乱，进而导致肿瘤发生。
• 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体相结合的细 胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合 并将其磷酸化的细胞内激酶域。
格列卫®Gleeve（伊马替尼）
• 格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它是 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对慢性粒细胞性 白血病（CML）的治疗效果很好。国际上认为， 格列卫是具有划时代意义的分子靶向药物。
• 格列卫被美国《科学》杂志列入2001年度十大科 技新闻；纽约《时代》将其作为杂志封面，称格 列卫开创了药物研发的新时代。
作用前提与机制
• 作用前提：叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表面 有过度表达，而在正常组织中的表达高度保守； 也算通过γ -羧基偶联其他小分子化合物如抗肿瘤 药物后，仍能保持与叶酸受体的高亲和性。
• 作用机制：叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的叶 酸受体特异性结合后，通过内吞作用进入肿瘤细 胞。在细胞内的弱酸性环境（pH 5）中，叶酸受 体构型发生改变，释放出叶酸-药物偶联物，而受 体又可回到细胞。
3、叶酸受体靶向药物
• 叶酸（folic acid,FA）又名维生素B11，它可还原为四氢 叶酸，后者是一碳单位转移酶的辅酶，参与一碳单位代谢 和嘌呤、胸腺嘧啶的从头合成。 • 细胞对也算的吸收有两种机制：一是通过低亲和力的跨膜 蛋白转运二氢叶酸、四氢叶酸进入细胞；二是通过高亲和 力的叶酸结合蛋白即叶酸受体（folate receptor,FR）介 导细胞内化将叶酸摄入。后者为也算偶联药物进入细胞的 主要途径。
抗癌药物的靶向性
抗癌药物的发展历程
• 20世纪40年代，美国科学家在寻找治疗淋巴瘤的 药物时，想到了那个充满罪恶感的芥子气。
二氯二乙硫醚，简称硫芥，主要损害处 于不同分化阶段的血细胞，导致人体白 细胞急骤降低而死亡。
• 大胆的假设——如果用它来治疗淋巴瘤是否有效 果？ • 科学的验证——催生了人类第一个抗癌药物：氮 芥（HN2）
• 传统抗癌药物是通过各种途径给药后，达到一定 的血药浓度分布于全身而产生治疗作用 最大缺陷——缺乏选择性，同时产生副作用 解决方法——实现药物对癌细胞的靶向作用
靶向抗癌药物的优势——靶向抗癌药物治疗能在 病灶部位保持相对较高的药物浓度，延长药物的 作用时间，提高对肿瘤细胞的杀伤力，而对正常 组织细胞作用较小