尼可地尔在冠心病围术期中的应用

尼可地尔作用机制
类硝酸酯作用 （Nitrates-like effects）
-扩张大冠脉和容量血管
-降低前后负荷
ATP敏感的钾离子通道开放剂
（KATP channel opener）
-扩张微小冠脉，增加缺血区氧供
-模拟缺血预适应，保护心肌 -防止无复流，慢血流
尼可地尔作用机制
尼可地尔
类硝酸酯作用 NO
Ca2+
Ca2+通道开放，
Ca2+外流增加↑
cGMP 产生 ↑
Ca2+敏感性 ↓
类硝酸酯作用
Ca2+降低 血管舒张
血管平滑肌细胞
尼可地尔作用于血管平滑肌细胞时可生成NO，激活鸟苷酸环化酶从而使环磷酸鸟苷（cGMP）产生增加。一方面可以降低收缩蛋白对钙离子 的敏感性；另一方面会激活钙离子通道，使钙离子外流，从而降低细胞内部钙离子浓度，达到扩张血管的效果。尼可地尔还可以不依赖NO途 径，直接作用于cGMP。该机制主要是扩张大冠脉和容量血管
尼可地尔在冠心病围术期 治疗中的应用
冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起 血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病
冠心病
慢性冠脉综合征 （CCS）
急性冠脉综合征 （ACS）
Leabharlann Baidu
稳定型心绞痛 冠脉正常的心绞痛（如X综合征） 无症状性心肌缺血(隐匿性心肌病)
缺血性心力衰竭（缺血性心肌病）
尼可地尔药理作用
KATP开放作用
线粒体KATP开放 细胞膜KATP开放
减少心肌线粒体 Ca2+超载
关闭微血管上T型 电压依赖性Ca2+通道
烟酰N胺尼ic可or地an尔dil
类硝酸酯作用
扩张大冠状动脉
保护心肌细胞 缓解冠脉痉挛
扩张微小冠脉
增加冠脉血流
药代动力学
生物利用度为75%，静脉给药后3-5分钟血药浓度达峰值，半衰期（T1/2 )约为10分钟 主要分布在肝、心、肾、肾上腺及血液中。在体内经水解脱去硝基，代谢产物药理活性 很小，主要从尿中排泄 0.5小时在血浆中出现代谢产物，2小时后达到最高浓度，8小时后几乎完全消失。24小 时后累积尿中排泄率分别为：尼可地尔0.7-1.2%；代谢物N-(2-羟乙基)烟酰胺6.8-17.3%。 血清蛋白结合率为34.2-41.5%（尼可地尔浓度为1-100μg/ml）
不稳定型心绞痛（UA） 非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI） ST段抬高型心肌梗死（STEMI） 猝死
冠脉造影只能显示约5%的血管网
冠脉血流阻力60%来自微小动脉
冠脉造影作为冠心病诊断的金标准 可以明确冠状动脉狭窄的部位、程度以及范围 心肌微血管病变患者部分存在典型的心绞痛症状，但是冠脉造影检查未见明显冠脉狭窄 临床上有明显的冠心病心绞痛症状的患者中20%~30%冠脉造影正常
器官系统
循环系统 神经系统 消化系统
肝脏 血液b 过敏 肾脏 其他
1～5% 头痛
不良反应
不良反应发生率 少于1%
低血压、心率增加、室性心动过速 轻度头晕、肢体麻木
恶心，呕吐，上腹不适 AST（GOT）、ALT（GPT）、总胆红素、γ-GTP、ALP、LDH的升高
贫血、血小板减少、白血球增加 皮疹
血肌酐升高、尿蛋白阳性 血清总蛋白减少、CK(CPK)升高、血钾升高、HDL胆固醇减少
尼可地尔临床应用简史
1975 日本中外制药（Chugai）合成 1983 载入美国新药年鉴《心血管药物》 第一卷 1984 作为抗心绞痛药物在日本上市 1990 在意大利、法国等欧洲国家上市 1993 注射用尼可地尔上市，用于不稳定型心绞痛 2003 增加急性心衰治疗的适应症 2012 瑞科喜®（注射用尼可地尔） 在中国成功问世
用法用量
说明书剂量：将本品溶于0.9%氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中制成0.01 ％～0.03％溶液。成人静脉滴注，以2mg/小时为起始剂量，可根据症状适 当增减剂量，最大剂量不超过6mg/小时 临床常用剂量： 3支（共36mg）溶于50ml 5％葡萄糖注射液中持续泵入 （0.72mg/ml），起始3ml/h，如无不适可增加到4-5ml/h
尼可地尔
KATP 通 道 开 放 作 用
模拟缺血 预适应机制
尼可地尔作用机制 Ca2+
G蛋白
酶联反应
K+ 超极化
细胞膜KATP 通道开放
[Ca2+] ↓ 血管舒张
尼可地尔
血管平滑肌细胞
线粒体KATP 通道开放作用
线粒体产能增 加，保护心肌
当机体缺血时能量消耗增加，会间接引发一系列酶联反应，而该酶联反应可以激活KATP通道。 1.细胞膜钾离子通道的开放：当细胞膜钾离子通道开放时，钾离子外流，引发细胞膜超极化，抑制电压依赖性钙离子通道开放，钙离子内流减少，细胞 内钙离子浓度降低，从而使血管舒张。这里主要是扩张微小冠脉 2.线粒体钾离子通道的开放：当线粒体钾离子通道开放时，同样会抑制钙离子内流。当线粒体内钙离子浓度降低时，线粒体基质舒张，容积增加，促进 线粒体呼吸，产生能量，缓解机体能量不足，防止缺血对心肌的致死性损伤，起到保护心肌的作用
适用人群
不稳定型心绞痛的患者 为避免硝酸酯类耐药的心衰患者 冠脉微血管痉挛的患者 X综合征
禁忌症
严重肝或肾功能障碍的患者（由于患者代谢和排泄功能受损，可导致血药浓度增高） 严重脑功能障碍的患者（当血压过低时，本品可能影响大脑功能） 严重低血压或心源性休克的患者（由于本品可引起血压过度降低，会使症状加重） 艾森曼格综合征或原发性肺动脉高压的患者（因该药物减少静脉回流，可能加剧血压下降及心室输出量减少） 右心室梗塞者（由于本品可减少静脉回流，可诱发心源性休克） 脱水患者（由于本品可减少静脉回流和心脏输出，可导致心源性休克） 神经性循环衰弱患者（此病症因神经疾病引起，本品的效应不稳定） 闭角型青光眼者（可能增加眼内压） 对硝酸盐及其亚硝酸脂类药物有过敏史者； 正在使用含有可抑制5型磷酸二酯酶的药物（枸橼酸西地那非、伐地那非盐酸盐水合物、他达拉非）的患者
目前临床扩血管药物在微血管领域的不足
硝酸 酯类
钙拮 抗剂
小血管内缺乏催化硝酸盐类与体内半胱氨 酸和谷胱甘肽等含巯基的物质脱硝基生成 NO所必需的酶，对≤300μm的微血管无效
钙离子拮抗剂主要作用于心室肌上的L型钙通道，而冠脉微血管上主要为T-型 钙通道
尼可地尔：兼具类硝酸酯与KATP 开放剂作用的全新药物 美国心脏病杂志