结直肠癌内科治疗进展.ppt

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5
临床各期大肠5年生存率
TＮM AJCC Dukes 5 Y(%)
Ⅰ
T1,T2 A1,B1 85-95
N0 M0
Ⅱ
T3,T4 B2,B3 60-80
N0,M0
Ⅲ AnyT C 30-60
N1-3,M0
Ⅳ
AnyT C ≤ 5 AnyN,M1
2019年8月23
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6
影响予后因素
㈠年龄： 1988年 Domergue 报道大肠癌中 80%年龄≤30的病人确诊时病期已为 Duke’s C 或 D.症状常不明显.
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24
Mayo (NCCTG) regimen
(据Poon等，1989)
Leucovorin 5FU
20mg/m2 425mg/m2
IV Bolus Qd 5
（每4-5周重复）
2019年8月23
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De Gramont regimen
（据De Gramont等，1995）
㈡病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移. （≤30岁病例约占46.4%)
病灶≥4cm，全环状生长或腔道狭窄外侵 固定，累及周围脂肪,N 及微血管,微淋
巴管癌栓(+).
2019年8月23
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㈢ 肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予 后 好. 但直肠下段1/3 Duke’s C期 病人的5年生存率较低.
2019年8月23
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治疗结直肠癌的新药
叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 （Tomudex, Nolatrexed,MTA, ZD9331)
口服氟嘧啶类药（UFT+LV，S-1，Capecitabine, BOF-A2,Eniluracil+5FU)
草酸铂（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin) 拓朴异构酶I抑制剂：CPT-11（Irinotecan, Campto)
脾曲 -- 0.6-3 %
横結肠癌 -- 3 %
肝曲 -- 0.7-2.7%
确诊时约 50% 已属晚期.
2019年8月23
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4
我国上海：
据1963年统计：大肠癌死亡率低于胃， 肝，肺，食管等癌居第 5-6 位.
发病率80年代比60年代增加 3 倍,90年代发病率呈迅速↑.
2019年8月23
（三明治式方案）
(1)术前1次5Gy放疗+手术+术后放疗45Gy/5周. （术后病期系Duke’s A.不再放疗)
(2)术前5Gy/5次+手术+术后放疗45Gy/5周.
Mohiuddin(1985)报道 Duke’s C 患者经三明
式治疗,5年生存率可达 78%.对Duke’s B
病人未见改善.
2019年8月23
亲脂性, 可被动进入细胞. 5天灌注毒性与5FU相似. 对结肠癌的疗效不高(仅个别达 - PR),5F与
Raltitrexed无交叉抗药.
2019年8月23
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LY231514 （MTA）
除抑制TMPS外，可抑制DHFR（二氢叶酸 还原酶）和GARFT（糖胺粒核糖核苷酸 甲基转移酶）
Ⅰ期推荐剂量：600mg/m210分钟注射，每 3周一次，毒性为口炎、皮疹、转氨酶升 高。
2019年8月23
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叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂
特点: 1.不需要代谢活化. 2.不易迅速分解. 3.不能插入核酸（RNA，DNA）中. 4.竞争物（5, 10-CH2FH4）为维生素,无
蓄积毒. 5.直接抑制靶酶.
2019年8月23
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叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂
Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694).
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5FU治疗的重大发展：生化调节
生化代谢调节：
以靶细胞内正常代谢物（如叶酸）使细胞毒性药 物（如5FU）的代谢发生明显变化，并影响两者 组合的作用.
联合化疗：
在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒
性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变
化.
2019年8月23
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IVLV/5FU vs 5FU:meta分析
法国 每5年发病数增加 10%.
日本 1947-1978年死亡数增加 1.53倍.
2019年8月23
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我国大肠癌 发病率占恶性肿瘤第4 - 6位.
经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村.
“大城市多于小城市” 其中：
直肠癌 占 56-70%
乙状結肠癌 -- 12-14%
降結肠癌 -- 3-4 %
Lokich(1989)报告用300mg/m2/日，可连用6—8周,有效 率30%.
Meta分析：1219例肠癌随机比较PVI5Fu（300mg/m2/日 ×3-5W）与IVB5Fu（400-600mg/m2/日×3-5W ）, 有效率:分别为22%（3%，19%）：14%（2%，12%）. 中数缓解: 7.1:6.7月, 毒性: 3/4G, 血液 4%:31%, 手足征为 34%:13%.
Ⅱ期：172例中有效26%，其中CR 4例. Ⅲ期：与FU/FA疗效相近 (19.3%:16.7%). 与放射、化疗药协同：
提高5FU峰浓度，AVC (先R.后F). 与CPT-11有序贯协同作用, 亦可与Oxal合用 增加直肠癌对放射敏感性.
2019年8月23
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33
Nolatrexed (Thymitaq, AG-337)
5FU CI 2.4g-3.6g/m2/48h
0 2 GERCOD试验：简化每月2次 48h
2019年8月23
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27
De Gramont方案与Mayo方案比较
（III期随机临床试验）
项目 例数 有效率（%） 中数PFS（周） 中数OS（周） 30-40毒性（%） 主要毒性
2019年8月23
Duke’s C 单纯手术 术后放疗
45-65 9-10
Duke’s B LN(-) 单纯手术 术后放疗
25-30 5-6
2019年8月23
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12
Hoskins(1989)术后放疗5年生存率%研究
分组
Duke’s B 单纯手术 术前放疗
5年生存率%
44 76
Duke’s C 单纯手术 术前放疗程
2019年8月23
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23 52
13
Tepper报道术后放疗5年生存率研究结果
分 期 单纯手术 术后放疗(%）
Duke’s B2
47
76
Duke’s B3
27
69
DuKe’s C1
25
69
Duke’s C2
27
34
Duke’s C3
2019年8月23
0
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13 14
术前放疗+手术+术后放疗
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15
晚期大肠癌化学治疗
2019年8月23
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16
转移性大肠癌的化疗评价
与最佳支持治疗相比有望延长生存约6月. 可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益.
2019年8月23
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17
结直肠癌单药化疗的效果（Moertel,1976）
药物
5FU
FUDR IVB MMC BCNU CCNU Chlorozotocin Me-CCNU FT-207 ICRF-159 Triaznate
பைடு நூலகம்
M.S.(m) 11.5 11.0
2019年8月23
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23
结直肠癌：LV生化调节
Meta分析：疗效提高1倍，生存无改善. 晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用. 最佳方案（LV/5FU）未定. NCCTG/Mayo方案美国最常用，可作比较. De Gramont(双周）方案欧洲广泛使用.
2019年8月23
单纯手术组
57
术前放疗组
24
上海医大肿瘤医院随访研究：
Duke’s A(%) 远处M率(%) 5年生(%)
手术组 22.1 20.3
41
术前放 36.8
5.2
71
2019年8月23
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11
术后放疗—减少局部复发,提高生存率.
Gunderson(1987)对术后放疗复发率的研究：
组别
复发率（%）
2019年8月23
例数
359
147 69 75 69 66 38 36 25 29
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客观有效率 %
17
22 12
9 10
8 18 14 12 17
18
5FU各种用法治疗结直肠癌的结果
用法
IV. SLD IV. SLD +QW IV. QW Modified SLD 8-24h infusion Oral Total
㈣ 术前Duke’s B.C期病人 CEA↑异 倍体↑予后差.
正倍体——5 年生存率43%. 异倍体——5年生存率19%.
2019年8月23
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8
大肠癌治疗策略
局部可切除肿瘤
(50-70%)
晚
转移
化疗 术前辅助化疗 全身化疗
手术
进展
㆓线化疗
发
㆓线化疗
晩期
(30-50%)
术前辅助治疗
手术
（5%） （25%）
治 愈 术后
(45%）
或局部放疗
复
术后辅助化疗
2019年8月23
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9
大肠癌单纯手术治疗——5年生存率 徘徊 在50%左右，尤其是直肠癌局部复发率 高,需强调综合治疗,局部放疗为研究热点.
术前放疗
(1)凡肿瘤侵犯直肠旁及前(组织)，腹腔
淋巴结，膀胱，尿道，耻骨N支等.
（2)可使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率.
Stevens(1976);Dilepich(1978);
上海医大肿瘤医院报道(1988）:
“均提示术前放疗可提高切除率25%”
Mendehuil(1983)报道术前放疗可使盆腔
2019年8月23
L.N.M率感谢你降的观低看 50%.
10
Mohiuddin(1984)随访研究：
远处转移发生率（%）
2019年8月23
例数
1355 134 197 227 106
88 2107
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客观有效率(%）
19 39 21 30 17 19 21
19
结直肠癌联合化疗的结果
方案
例 数 客观有效率%
5FU, MMC
136
18
5FU, Me-CCNU
133
16
5FU, Me-CCNU, VCR
137
27
Leucovorin 200mg/m2
5FU
400mg/m2
5FU
600mg/m2
IV over 2h IV bolus IV infusion(22h)
d1-d2,每2周重复
2019年8月23
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26
5FU 400mg/m2 IV bolus Leucovorin 400mg/m2 2h
Ⅱ 期 ： 3 9 例 中 CR 1，PR 5，SD 18， 有效16%
2019年8月23
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35
ZD 9331
Ⅰ期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能 异常
与 CPT-11（180mg/m2） 合 用 时 ， 推 荐 用 90mg/m2i.v.30分钟，每2周1次.二线治疗 16例肠癌，14例SD.
LV5FU2
217
32.6 27.6 62.0 11.1 手足征
NCCTG/MAYO
216
14.4 22.0 56.8 23.8 口炎、腹泻
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P值 -0.0004 0.0012 0.067 0.0004 --
28
长期持续静脉灌注（PVI）5Fu
5 Fu 为 时 间 依 赖 性 药 物 ， 小 剂 量 长 期 持 续 灌 注 （Protractive Venous Infusion)PVI毒性低,可用至 很高剂量.
5FU, Me-CCNU, DTIC
101
15
5FU, DDP
138
19
2019年8月23
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20
5FU类药治疗结直肠癌的结果
药物 5FU FT-207 UFT HCFU Furtulon FUDR
2019年8月23
例数
2301 84 -30 76 --
客观有效率（%）
21 11 27 43 9.2 14
MTA (LY 231514多靶抗叶酸).
Nolatrexed (Thymitaq, AG 337).
ZD 9331.
2019年8月23
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32
Raltitrexed (Tomudex, ZD 1694)
Ⅰ 期 毒 性 ： BM↓、 肝 功 异 常 、 乏 力 ， 推 荐 3mg/m2 ，每3周1次.
（JCO 1992.10:896-903）
例数：1381例
来源：9项随机对照临床试验
（GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genova,Toronto, City of Hope, RPCI,Bologna）
结果：
IVLV/5FU 5FU alone
OR 23%(181/803) 11%(64/578)
结直肠癌内科治疗进展
2019年8月23
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1
大肠癌：经济发达国家 常见的恶性肿瘤
北美 、西欧、北欧、新西兰 大肠癌均居 恶性肿瘤发病率，死亡率第二位.
发病率达 20-50/10万.
约每年出生25个婴儿中，今后可能会发 病.
2019年8月23
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2
发病数进展情况（万）
美国
1974年 9.9 1984年 13.0 10年增加 31.3%