镇痛药研究进展

镇痛药研究进展

“疼痛”与人类起源同时出现,是每个人自出生至死亡的生命活动过程中经常、普遍遇到的问题，也是人类从原始的寻医求药、直至今天到医院就诊的主要原因。然而，自从人类体验到“疼痛”之后，经过了漫长的几个世纪至今仍是未能完全解释之谜。医生们对许多慢性、顽固性疼痛依然是束手无策；面对痛苦之极的患者一筹莫展。因此，“疼痛”对人类社会无疑是一种威胁、是一种挑战。“疼痛”更是当代医务工作者包括研究疼痛基础的学者和临床诊治疼痛的专家重点攻关的课题。

从本世纪开始，在全国专家的努力下建立了攻克痛症的跨学科学术组织，这一组织有力地推动了对疼痛的基础和临床研究，开始了全方位的探索和研究，并取得了长足的进步，治疗痛症的措施、效果也收到了显赫的成绩。这不能不说是人类的福音和医学史上的辉煌一页。然而，回顾所走过的道路却是艰难和漫长的。因此，我们将近几年有关疼痛，尤其是镇痛药的最新研究进展搜集整理，并加以概括，供广大医务工作者参考。

一、疼痛、镇痛药的概念与分类

疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。疼痛分为急性和慢性两大类，急性疼痛包括锐痛和绞痛。锐痛是指体表急性剧烈疼痛，如创伤、烫伤、烧伤等；绞痛是由于内脏平滑肌剧烈痉挛性收缩所引起，如胆绞痛、分娩痛等。慢性疼痛(钝痛)是指深部肌肉、骨骼、关节、内脏等慢性瘾痛，如头痛、神经痛、肌肉痛、腰痛、月经痛等。

镇痛药能选择性地缓解疼痛，可分为强镇痛药和弱镇痛药。强镇痛药是指抑制中枢痛觉区的镇痛药，包括成瘾性或麻醉性镇痛药和非成瘾性镇痛药。弱镇痛药是指作用于外周痛觉感受器的镇痛药，常称为解热镇痛药。

二、成瘾性镇痛药

丘脑是痛觉的高级中枢。疼痛是由于强烈的伤害性刺激作用于感觉神经末梢，冲动沿感觉神经通路经丘脑(具有综合痛觉和向大脑皮层痛觉区传递的功能)传至大脑皮层痛觉区而引起的一种特异感觉。在丘脑、下丘脑、杏仁核、脑干网状结构、脊髓、蓝斑及胃肠道存在吗啡受体；杏仁核、下丘脑等边缘系统的吗啡受体兴奋时，与镇静、痛觉的情绪变化和欣快感有关，无镇痛作用；延髓的吗啡受体兴奋与呼吸抑制有关；迷走核的吗啡受体兴奋与恶心呕吐有关；延髓弧束核的吗啡受体兴奋可能与镇咳有关；丘脑的吗啡受体兴奋与镇痛有关。体内存在“内源性吗啡样多肽”，包括脑啡肽和内啡肽。脑啡肽为吗啡受体激动剂，贮存在神经末梢内。疼痛可使脑啡肽释放，并依赖钙离子，正常情况下约有20%～30%的吗啡受体与脑啡肽结合，起痛感调控作用，发挥生理性止痛机能。内啡肽仅在垂体前叶被证实，除镇痛作用外，还与精神活动有关。服用吗啡可消除病人因疼痛引起的焦虑、紧张、苦恼等，使病人感到无忧无虑极感舒服，即欣快感。多次服用后一旦停药，会出现严重病态(戒断症状)，如忧虑、激动不安、兴奋失眠甚至惊厥、恶心呕吐、腹痛腹泻、流涎流泪流涕、出汗、肌肉震颤、腹部下肢痉挛、疼痛加剧等，称为成瘾。欣快感是产生此类药物依赖性的基础，故称为精神麻醉药或麻醉性镇痛药，有关法律法规中规定此类药品需特殊管理，其中称此类药品为“麻醉药品”。海洛因(二乙酰吗啡)比吗啡更易引起欣快感。

(一)阿片类镇痛药：

1．阿片受体的研究

最近已克隆出三种经典的阿片受体(μ、δ及κ)，并已确定了其核苷酸序列，这些阿片样物质受体属于G蛋白耦联受体超家族。G蛋白即鸟嘌呤核苷酸调节蛋白（guanine nucleotide regulatory protein）或GTP 结合蛋白（GTP binding protein），是一类位于膜内侧的耦联蛋白，它包括细胞外氨基末端区、七次跨膜区（TM区）、细胞内的羧基末端结构。G蛋白由a、b、r三个亚基组成，其中a亚基决定了G蛋白的特异性，所以据a亚基将G蛋白从功能上分为四组：GS、Gi、Gg、G12，GS蛋白可以活化腺苷酸环化酶，促进cAMP 的生成，而Gi蛋白的作用与GS相反，即通过Gi蛋白的效应使cAMP的生成减少，关闭了电压门控性钙通道，开放钙依赖性内向调整性钾通道，从而导致超极化及神经元兴奋性的降低，但极小剂量的阿片受体激动剂却可通过GS蛋白产生兴奋性效应。

吗啡等阿片类镇痛药主要作用于μ阿片受体。这种受体与δ阿片受体一起存在于传导痛觉的初级感觉神经元中，受体相互作用调控镇痛效果。传统研究认为，人体内产生的阿片肽及其受体有关的系统“抑制”痛觉。目前δ阿片受体是一些制药公司发展新型镇痛药的靶分子。此外，在传导痛觉的感觉神经元中存在着一种P物质的肽类物质。该物质作为“致痛剂”，一直被认为是脊髓中传导痛觉的主要物质之一。与P 物质有关的系统被认为是痛觉的兴奋性调控系统，但是国际著名制药公司开发出来的P物质受体阻断剂在临床试验中并没有镇痛作用。

中科院上海生命科学研究院神经科学研究所张旭博士指导的感觉系统研究组研究发现，脊髓中P物质对痛觉的调控是通过调节δ阿片受体实现的，而非P物质本身。在传导痛觉的初级感觉神经元中新合成的P物质的前体分子与δ阿片受体发生直接相互作用，并将该阿片受体带入神经肽分泌泡中，使δ阿片受体在刺激下能够出现在这些感觉神经元的表面，与相应受体激动剂结合，产生镇痛作用。他们还观察到，被剔除P物质基因的小鼠不产生吗啡耐受，即吗啡类药物的镇痛效率不会随着药物使用时间的延长而降低，反而会提高。

2．阿片类物质戒毒药的研究

⑴毒品药理毒理学

吗啡是阿片中的主要生物碱，含量约10％，镇痛作用强。直接毒性有呼吸抑制、恶心呕吐及便秘等。突出表现为耐受、相对特异的反映身体依赖的戒断症候群和十分严重的精神依赖症状。按常规剂量和间隔使用，往往在2—3周之后才会产生明显的临床耐受现象；阿片类药物间存在交叉耐受性。重复给予μ受体激动剂在导致耐受性的同时，一定会产生身体依赖。此时停药就会产生一系列戒断症状，包括兴奋失眠、流泪渡涕、出汗、震颤、呕吐腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。给药后上述症状立即消失。阿片类药物进入人体后影响脑啡肽，对中枢神经系统兼有兴奋与抑制两种作用；对脑干呼吸中枢的麻痹可致呼吸衰竭、血压下降、休克；对延髓动眼神经核的刺激可引起瞳孔缩小，针尖样瞳孔是阿片类药物中毒的特殊表现。吗啡中毒量成人为0．06g，致死量为0．25g；干阿片致死量为吗啡的10 倍，其口服致死量为2—5g；可待因毒性为吗啡的1／4，中毒剂量为0．2g，致死量为0.8g。鞘内注射NMDA (N—甲基门冬氨酸)受体桔抗剂和NO(一氧化氮)合成酶抑制剂与M受体拮抗剂一样均可抑制神经递质与NO生成系统在吗啡戒断反应中的作用。吗啡急性和慢性处理可减少c-fos、c-jun相关早期反应基因蛋白(IEGS)和c-fos mRNA及蛋白，戒断时c-fos和c-jun基因表达增加。吗啡对转录因子及基因表达的调节在阿片成瘾及戒断反应中起重要作用。

⑵阿片类中毒临床诊断标准

参见我国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMO—Ⅱ—R)中对吗啡类物质依赖综合征的诊断标准及戒断综合征的诊断标准的规定。

⑶戒毒药应用现状

A替代递减法

①首选戒毒药物美沙酮是阿片受体激动剂，常用量<50mg．但尿样检测证明：较高美沙酮剂量(50mg)比较低剂量(20mg)在降低阿片类使用上更有效。原则是足量替代后，次日即逐日递减，递减程序是“先快后慢，只减不加”，开始时每日递减20％左右，减至每日12—10mg时，递减速度要慢。美沙酮控制戒断症状的疗效确切：临床效应24—36h，服用方便；但长期应用可形成躯体、心理依赖及耐受性．停用时出现戒断症状——器质性心境综合征，如烦躁不安、焦虑失眠等与戒毒成败有很大关系。

②丁丙诺啡属阿片受体激动剂，作用时间仅6—8h，且首次给药后即出现一定程度的催瘾反应，故戒断症状较美沙酮重。③阿片递减法。

B非阿片类药物脱瘾治疗

①可乐宁是非阿片类药物，不具成瘾性，不产生欣快感，能较好地抑制海洛因的戒断症状和美沙酮治疗撤药时出现的戒断症状。主要副作用是低血压，伴随面色苍白、呼吸困难时立即停药，必要时给多巴胺(DA)等治疗。

②洛非西丁属非阿片类戒毒药，其应用范围、安全性及不良反应方面均优于可乐宁，是较理想的抗阿片