替格瑞洛在治疗氯吡格雷抵抗患者时血小板聚集率分析_李江
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·论著·
替格瑞洛在治疗氯吡格雷抵抗患者时血小板聚集率分析
李 江，刘文娴，赵一楠，任燕龙
【摘要】 目的 探讨在治疗氯吡格雷抵抗患者时，将氯吡格雷更换为替格瑞洛后血小板聚集率的变化情况。方 法 选择正在应用氯吡格雷 75 mg / d 治疗的经皮冠状动脉介入治疗 （ PCI） 术后患者 512 例，用比浊法测定血小板聚集 率，根据血小板聚集率筛选出氯吡格雷抵抗患者 88 例。然后将这 88 例患者 1∶ 1 随机分为氯吡格雷组及替格瑞洛组， 氯吡格雷组继续服用氯吡格雷 （ 75 mg / d） ，替格瑞洛组将氯吡格雷 （ 75 mg / d） 更换为替格瑞洛 （ 90 mg，2 次 / d） 。随 访 7 d，主要观察 7 d 前后血小板聚集率的变化，同时观察 7 d 内出血发生率。结果 治疗后替格瑞洛组较氯吡格雷组 血小板聚集率低 〔 （ 43. 3 ± 8. 2） % 比 （ 56. 9 ± 5. 3） % 〕，差异有统计学意义 （ P ＜ 0. 05） ； 替格瑞洛组血小板聚集率下 降值较氯吡格雷组大 〔（ 16. 4 ± 9. 8） % 比 （ 1. 1 ± 4. 1） % 〕，差异有统计学意义 （ P ＜ 0. 05） ； 替格瑞洛组血小板聚集率 达标率较氯吡格雷组高 （ 84. 4% 比 4. 7% ） ，差异有统计学意义 （ P ＜ 0. 05） ； 替格瑞洛组及氯吡格雷组在试验过程中 均无主要出血。结论 对于氯吡格雷抵抗患者，将氯吡格雷更换为替格瑞洛后能明显降低血小板聚集率。
The Effect of Ticagrelor on Platelet Aggregation Ｒatio in Patients with Clopidogrel Ｒesistance LI Jiang，LIU Wen － xian， ZHAO Yi － nan，et al． Department of Cardiology，Capital Medical University Affiliated Beijing Anzhen Hospital，Beijing 100029， China
作者单位： 100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院心 内科
通信作者： 刘文娴，100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞 医院心内科； E － mail： liuwenxian@ medmail. com. cn
在差异，部分患者在应用氯吡格雷过程中并未减少缺血 性心、脑血 管 事 件 的 发 生，也 被 称 为 氯 吡 格 雷 抵 抗 （ CＲ） ［1］。替格瑞洛是新型抗血小板药物，通过选择性 抑制 P2Y12 受体，从而抑制血栓形成，已有资料显示， 替格瑞洛较氯吡格雷具有更强的血小板抑制率［2］。对于 PCI 术后的氯吡格雷抵抗患者，替格瑞洛的疗效如何？ 本研究首先筛选出对氯吡格雷抵抗的患者，然后通过检 测血小板聚集率来观察替格瑞洛在氯吡格雷抵抗患者中 的治疗效果。
【Key words】 Clopidogrel； Clopidogrel resistance； Platelet aggregation ratio； Ticagrelor
氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷 （ ADP） 受体拮抗 剂，其联合阿司匹林的双联抗血小板治疗已成为急性冠 脉综合征 （ ACS） 及经皮冠状动脉介入治疗 （ PCI） 术 后的指南性治疗。但不同的患者对于氯吡格雷的反应存
1. 3 仪器、试剂及药物 1. 3. 1 仪器 普利生 （ PＲECIL） LBY － NJ 四通道血小 板聚集仪。 1. 3. 2 试剂 血小板聚集诱导剂二磷酸腺苷 （ ADP） 由北京鼎国生物技术有限责任公司生产，终浓度为 5 μmol / L。 1. 3. 3 血小板聚集率检测 患者空腹抽取肘静脉血 2. 7 ml 为 检 测 血 样，留 置 在 抗 凝 真 空 管 中 （ 质 量 分 数 为 3. 18% 的枸橼酸钠按 1∶ 9 比例配比） ，2 h 内用比浊法测 定 ADP 诱导的血小板聚集率。 1. 3. 4 药品 氯吡格雷 （ 波立维，法国赛诺 菲公 司， 75 mg / 片） ； 替格 瑞 洛 （ 倍 林 达，英 国 阿 斯 利 康 公 司， 90 mg / 片） 。 1. 4 统计学方法 采用 SPSS 16. 0 统计软件进行数据分 析。计量资料以 （ x ± s） 表示，组间比较采用 t 检验； 计数资料组间比较采用 χ2 检验。以 P ＜ 0. 05 为差异有 统计学意义。 2 结果 2. 1 氯吡格雷抵抗患者筛选情况 512 例 PCI 术后患者 中男 318 例，女 194 例。通过检测血小板聚集率，筛选 出氯吡格雷抵抗患者 88 例，占 17. 2% 。 2. 2 两组患者基线资料 88 例氯吡格雷抵抗患者分为 氯吡格雷组与替格瑞洛组，两组患者临床特征差异均无 统计学意义 （ P ＞ 0. 05，见表 1） 。 2. 3 调整药物前后两组患者血小板聚集率比较 治疗 后替格瑞洛组血小板聚集率低于氯吡格雷组，差异有统 计学意义 （ P ＜ 0. 01） 。替格瑞洛组血小板聚集率下降 幅度较氯吡格雷组高，差异有统计学意义 （ P ＜ 0. 05） 。 治疗 7 d 后替格瑞洛组血小板聚集率达标率高于氯吡格 雷组，差异有统计学意义 （ P ＜ 0. 05，见表 2） 。 2. 4 出血性事件 替格瑞洛组及氯吡格雷组在试验过 程中均无主要出血。次要出血两组各有 1 例，且均为皮 肤黏膜出血，程度较轻，不影响药物应用。
【关键词】 氯吡格雷； 氯吡格雷抵抗； 血小板聚集率； 替格瑞洛 【中图分类号】 Ｒ 654. 33 【文献标识码】 A doi： 10. 3969 / j. issn. 1007 － 9572. 2014. 19. 015 李江，刘文娴，赵一楠，等 . 替格瑞洛在治疗氯吡格雷抵抗患者时血小板聚集率分析 ［J］ . 中国全科医学， 2014，17 （ 19） ： 2231 － 2234. ［www. chinagp. net］
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1 对象与方法 1. 1 研究对象 连续入选 2013 年 5 月—2013 年 9 月我 院门诊就诊的 PCI 术后患者，纳入标准为： （ 1） 18 周 岁以 上 男 性 或 非 妊 娠 妇 女； （ 2 ） 服 用 氯 吡 格 雷 75 mg / d，≥7 d； （ 3） PCI 术后 1 年内的冠心病患者。排除 标准： （ 1） 血小板计数 ＞ 450 × 109 / L 或 ＜ 100 × 109 / L； （ 2） 同时应用华法令、潘生丁、西洛他唑药物者； （ 3） 肝肾功能不全者； （ 4） 既往有脑出血患者； （ 5） 既往 应用阿司匹林联合氯吡格雷治疗时曾出现以下主要出血 的患者 〔根据 PLATO 主要出血定义［2］： 主要出血包括 致死性出血、颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、 出血导致的低血容量性休克或严重低血压并需用升压药 或手术治疗、血红蛋白水平下降≥5. 0 g / dl 或至少需要 输注 4 个单位红细胞； 导致有临床意义的残疾的出血 （ 例如眼内出血伴永久性失明） ，或伴有血红蛋白至少 下降 3. 0 g / dl 但 ＜ 5. 0 g / dl 的出血，或者需要输注 2 ～ 3 个单位红细胞的出血。次要出血包括： 任何需要医学干 预但不பைடு நூலகம்合主要 出 血 标 准 的 出 血 〕。 所 入 选 患 者 均 知 情 同意并签署知情同意书。 1. 2 研究方法 1. 2. 1 筛选氯吡格雷抵抗患者 2013 年 5—9 月我院门 诊就诊的 PCI 术后患者 512 例，采用比浊法测定血小板 聚集率，根据 血 小 板 聚 集 率 筛 选 出 氯 吡 格 雷 抵 抗 患 者 88 例 （ 5 μmol / L ADP 诱导的血小板聚集率 ＞ 50% ） ［3］ 。 1. 2. 2 分组方法 采用随机数字表法将 88 例氯吡格雷 抵抗患者按 1∶ 1 原则随机分为氯吡格雷组 43 例、替格 瑞洛组 45 例。氯吡格雷组继续使用氯吡格雷 75 mg / d； 替格瑞 洛 组 将 氯 吡 格 雷 更 换 为 替 格 瑞 洛 （ 90 mg，2 次 / d） ，余治疗不变，观察 7 d。 1. 2. 3 观察项目 （ 1） 治疗 7 d 前、后血小板聚集率 的变化，包括值的变化及达标率 （ 血小板聚集率达标的 定义： 5 μmol / L ADP 诱 导 的 血 小 板 聚 集 率 ＜ 50% ） 。 （ 2） 治 疗 7 d 内 出 血 性 事 件 （ 依 据 PLATO 出 血 分级［2］） 。
【Abstract】 Objective To research the variance of the platelet aggregation ratio after using ticagrelor instead of clopidogrel in patients with clopidogrel resistance. Methods Adenosine diphosphate （ ADP） induced platelet aggregation ratio test was run to identify patients with clopidogrel resistance in 512 patients undergoing the treatment of percutaneous coronary intervention （ PCI） and clopidogrel 75 mg / d. 88 patients with clopidogrel resistance were given randomly clopidogrel 75 mg / d or ticagrelor （ 90 mg twice a day） for 7 days and took the test of the platelet aggregation ratio after the treatment. Ｒesults Aftertreatment for ticagrelor group compared with clopidogrel platelet aggregation rate low 〔 （ 43. 3 ± 8. 2） % vs. （ 56. 9 ± 5. 3） % 〕，the difference was statistically significant （ P ＜ 0. 05 ） ； for the ticagrelor group， platelet aggregation rate decrease than clopidogrel group 〔 （ 16. 4 ± 9. 8） % vs. （ 1. 1 ± 4. 1） % 〕，the difference is statistically significant （ P ＜ 0. 05） ； for the the ticagrelor group， platelet aggregation rate compliance rate than clopidogrel group was higher （ 84. 4% vs. 4. 7% ） ，the difference was statistically significant （ P ＜ 0. 05） ； for the ticagrelor group and clopidogrel group in the course of the experiment showed no major bleeding. Conclusion Ticagrelor，comparing the regular － dose treatment of clopidogrel，can decrease the platelet aggregation ratio in patients with clopidogrel resistance.
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替格瑞洛在治疗氯吡格雷抵抗患者时血小板聚集率分析
李 江，刘文娴，赵一楠，任燕龙
【摘要】 目的 探讨在治疗氯吡格雷抵抗患者时，将氯吡格雷更换为替格瑞洛后血小板聚集率的变化情况。方 法 选择正在应用氯吡格雷 75 mg / d 治疗的经皮冠状动脉介入治疗 （ PCI） 术后患者 512 例，用比浊法测定血小板聚集 率，根据血小板聚集率筛选出氯吡格雷抵抗患者 88 例。然后将这 88 例患者 1∶ 1 随机分为氯吡格雷组及替格瑞洛组， 氯吡格雷组继续服用氯吡格雷 （ 75 mg / d） ，替格瑞洛组将氯吡格雷 （ 75 mg / d） 更换为替格瑞洛 （ 90 mg，2 次 / d） 。随 访 7 d，主要观察 7 d 前后血小板聚集率的变化，同时观察 7 d 内出血发生率。结果 治疗后替格瑞洛组较氯吡格雷组 血小板聚集率低 〔 （ 43. 3 ± 8. 2） % 比 （ 56. 9 ± 5. 3） % 〕，差异有统计学意义 （ P ＜ 0. 05） ； 替格瑞洛组血小板聚集率下 降值较氯吡格雷组大 〔（ 16. 4 ± 9. 8） % 比 （ 1. 1 ± 4. 1） % 〕，差异有统计学意义 （ P ＜ 0. 05） ； 替格瑞洛组血小板聚集率 达标率较氯吡格雷组高 （ 84. 4% 比 4. 7% ） ，差异有统计学意义 （ P ＜ 0. 05） ； 替格瑞洛组及氯吡格雷组在试验过程中 均无主要出血。结论 对于氯吡格雷抵抗患者，将氯吡格雷更换为替格瑞洛后能明显降低血小板聚集率。
The Effect of Ticagrelor on Platelet Aggregation Ｒatio in Patients with Clopidogrel Ｒesistance LI Jiang，LIU Wen － xian， ZHAO Yi － nan，et al． Department of Cardiology，Capital Medical University Affiliated Beijing Anzhen Hospital，Beijing 100029， China
作者单位： 100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院心 内科
通信作者： 刘文娴，100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞 医院心内科； E － mail： liuwenxian@ medmail. com. cn
在差异，部分患者在应用氯吡格雷过程中并未减少缺血 性心、脑血 管 事 件 的 发 生，也 被 称 为 氯 吡 格 雷 抵 抗 （ CＲ） ［1］。替格瑞洛是新型抗血小板药物，通过选择性 抑制 P2Y12 受体，从而抑制血栓形成，已有资料显示， 替格瑞洛较氯吡格雷具有更强的血小板抑制率［2］。对于 PCI 术后的氯吡格雷抵抗患者，替格瑞洛的疗效如何？ 本研究首先筛选出对氯吡格雷抵抗的患者，然后通过检 测血小板聚集率来观察替格瑞洛在氯吡格雷抵抗患者中 的治疗效果。
【Key words】 Clopidogrel； Clopidogrel resistance； Platelet aggregation ratio； Ticagrelor
氯吡格雷是血小板二磷酸腺苷 （ ADP） 受体拮抗 剂，其联合阿司匹林的双联抗血小板治疗已成为急性冠 脉综合征 （ ACS） 及经皮冠状动脉介入治疗 （ PCI） 术 后的指南性治疗。但不同的患者对于氯吡格雷的反应存
1. 3 仪器、试剂及药物 1. 3. 1 仪器 普利生 （ PＲECIL） LBY － NJ 四通道血小 板聚集仪。 1. 3. 2 试剂 血小板聚集诱导剂二磷酸腺苷 （ ADP） 由北京鼎国生物技术有限责任公司生产，终浓度为 5 μmol / L。 1. 3. 3 血小板聚集率检测 患者空腹抽取肘静脉血 2. 7 ml 为 检 测 血 样，留 置 在 抗 凝 真 空 管 中 （ 质 量 分 数 为 3. 18% 的枸橼酸钠按 1∶ 9 比例配比） ，2 h 内用比浊法测 定 ADP 诱导的血小板聚集率。 1. 3. 4 药品 氯吡格雷 （ 波立维，法国赛诺 菲公 司， 75 mg / 片） ； 替格 瑞 洛 （ 倍 林 达，英 国 阿 斯 利 康 公 司， 90 mg / 片） 。 1. 4 统计学方法 采用 SPSS 16. 0 统计软件进行数据分 析。计量资料以 （ x ± s） 表示，组间比较采用 t 检验； 计数资料组间比较采用 χ2 检验。以 P ＜ 0. 05 为差异有 统计学意义。 2 结果 2. 1 氯吡格雷抵抗患者筛选情况 512 例 PCI 术后患者 中男 318 例，女 194 例。通过检测血小板聚集率，筛选 出氯吡格雷抵抗患者 88 例，占 17. 2% 。 2. 2 两组患者基线资料 88 例氯吡格雷抵抗患者分为 氯吡格雷组与替格瑞洛组，两组患者临床特征差异均无 统计学意义 （ P ＞ 0. 05，见表 1） 。 2. 3 调整药物前后两组患者血小板聚集率比较 治疗 后替格瑞洛组血小板聚集率低于氯吡格雷组，差异有统 计学意义 （ P ＜ 0. 01） 。替格瑞洛组血小板聚集率下降 幅度较氯吡格雷组高，差异有统计学意义 （ P ＜ 0. 05） 。 治疗 7 d 后替格瑞洛组血小板聚集率达标率高于氯吡格 雷组，差异有统计学意义 （ P ＜ 0. 05，见表 2） 。 2. 4 出血性事件 替格瑞洛组及氯吡格雷组在试验过 程中均无主要出血。次要出血两组各有 1 例，且均为皮 肤黏膜出血，程度较轻，不影响药物应用。
【关键词】 氯吡格雷； 氯吡格雷抵抗； 血小板聚集率； 替格瑞洛 【中图分类号】 Ｒ 654. 33 【文献标识码】 A doi： 10. 3969 / j. issn. 1007 － 9572. 2014. 19. 015 李江，刘文娴，赵一楠，等 . 替格瑞洛在治疗氯吡格雷抵抗患者时血小板聚集率分析 ［J］ . 中国全科医学， 2014，17 （ 19） ： 2231 － 2234. ［www. chinagp. net］
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1 对象与方法 1. 1 研究对象 连续入选 2013 年 5 月—2013 年 9 月我 院门诊就诊的 PCI 术后患者，纳入标准为： （ 1） 18 周 岁以 上 男 性 或 非 妊 娠 妇 女； （ 2 ） 服 用 氯 吡 格 雷 75 mg / d，≥7 d； （ 3） PCI 术后 1 年内的冠心病患者。排除 标准： （ 1） 血小板计数 ＞ 450 × 109 / L 或 ＜ 100 × 109 / L； （ 2） 同时应用华法令、潘生丁、西洛他唑药物者； （ 3） 肝肾功能不全者； （ 4） 既往有脑出血患者； （ 5） 既往 应用阿司匹林联合氯吡格雷治疗时曾出现以下主要出血 的患者 〔根据 PLATO 主要出血定义［2］： 主要出血包括 致死性出血、颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、 出血导致的低血容量性休克或严重低血压并需用升压药 或手术治疗、血红蛋白水平下降≥5. 0 g / dl 或至少需要 输注 4 个单位红细胞； 导致有临床意义的残疾的出血 （ 例如眼内出血伴永久性失明） ，或伴有血红蛋白至少 下降 3. 0 g / dl 但 ＜ 5. 0 g / dl 的出血，或者需要输注 2 ～ 3 个单位红细胞的出血。次要出血包括： 任何需要医学干 预但不பைடு நூலகம்合主要 出 血 标 准 的 出 血 〕。 所 入 选 患 者 均 知 情 同意并签署知情同意书。 1. 2 研究方法 1. 2. 1 筛选氯吡格雷抵抗患者 2013 年 5—9 月我院门 诊就诊的 PCI 术后患者 512 例，采用比浊法测定血小板 聚集率，根据 血 小 板 聚 集 率 筛 选 出 氯 吡 格 雷 抵 抗 患 者 88 例 （ 5 μmol / L ADP 诱导的血小板聚集率 ＞ 50% ） ［3］ 。 1. 2. 2 分组方法 采用随机数字表法将 88 例氯吡格雷 抵抗患者按 1∶ 1 原则随机分为氯吡格雷组 43 例、替格 瑞洛组 45 例。氯吡格雷组继续使用氯吡格雷 75 mg / d； 替格瑞 洛 组 将 氯 吡 格 雷 更 换 为 替 格 瑞 洛 （ 90 mg，2 次 / d） ，余治疗不变，观察 7 d。 1. 2. 3 观察项目 （ 1） 治疗 7 d 前、后血小板聚集率 的变化，包括值的变化及达标率 （ 血小板聚集率达标的 定义： 5 μmol / L ADP 诱 导 的 血 小 板 聚 集 率 ＜ 50% ） 。 （ 2） 治 疗 7 d 内 出 血 性 事 件 （ 依 据 PLATO 出 血 分级［2］） 。
【Abstract】 Objective To research the variance of the platelet aggregation ratio after using ticagrelor instead of clopidogrel in patients with clopidogrel resistance. Methods Adenosine diphosphate （ ADP） induced platelet aggregation ratio test was run to identify patients with clopidogrel resistance in 512 patients undergoing the treatment of percutaneous coronary intervention （ PCI） and clopidogrel 75 mg / d. 88 patients with clopidogrel resistance were given randomly clopidogrel 75 mg / d or ticagrelor （ 90 mg twice a day） for 7 days and took the test of the platelet aggregation ratio after the treatment. Ｒesults Aftertreatment for ticagrelor group compared with clopidogrel platelet aggregation rate low 〔 （ 43. 3 ± 8. 2） % vs. （ 56. 9 ± 5. 3） % 〕，the difference was statistically significant （ P ＜ 0. 05 ） ； for the ticagrelor group， platelet aggregation rate decrease than clopidogrel group 〔 （ 16. 4 ± 9. 8） % vs. （ 1. 1 ± 4. 1） % 〕，the difference is statistically significant （ P ＜ 0. 05） ； for the the ticagrelor group， platelet aggregation rate compliance rate than clopidogrel group was higher （ 84. 4% vs. 4. 7% ） ，the difference was statistically significant （ P ＜ 0. 05） ； for the ticagrelor group and clopidogrel group in the course of the experiment showed no major bleeding. Conclusion Ticagrelor，comparing the regular － dose treatment of clopidogrel，can decrease the platelet aggregation ratio in patients with clopidogrel resistance.