肝癌肿瘤标志物

IGF s、N CC2ST2439;③转移监测:CA27229、C2erbB22、CA152
3、CEA、IGF s、T PA、T SGF、uPA、乳腺癌特异蛋白、BCA225;
④预后判断:C2erbB22、CEA、T SGF、uPA、组织蛋白酶D、CA1523;⑤治疗手段选择:C2erbB22(H er22 neu)。

肝癌肿瘤标志物
张炳昌,刘　芸
(山东省立医院,山东济南250021)
1　肿瘤胚胎性抗原标志物
1.1　甲胎蛋白(A FP)　A FP是肝癌诊断的一个特异性指标,用于人群普查、肝癌诊断及鉴别诊断、判断预后、疗效和复发。

A FP诊断肝癌时应注意:①肝癌A FP阳性率为60%～90%,有一定局限性。

②A FP20～200Λg L,且持续≥2个月,既见于肝癌患者,也可见于慢性肝炎、肝硬化患者,其中部分为亚临床型肝癌;对A FP持续阳性者,应动态监测;A FP可在肝癌症状出现之前数月做出诊断,有早期诊断肝癌的价值。

③肝癌经有效治疗后A FP可下降或消失,如降至正常后又升高,提示肝癌复发。

④肝炎活动时,A FP可升高。

如A FP与AL T动态曲线平行或同步,活动性肝病可能性大;若两者曲线分离,AL T下降或正常后,A FP反而升高者则多为肝癌。

⑤其他肝脏肿瘤、生殖系统肿瘤、消化系统肿瘤、孕妇及新生儿A FP水平亦可升高,故必须结合临床症状与超声检查才可确诊。

1.2　甲胎蛋白异质体(Fuc A FP)　A FP糖链上有较多的岩藻糖苷酶,其与植物凝集素如刀豆素(ConA)和小扁豆素(L CA)亲和性较大。

Fuc A FP的临床意义:①鉴别肝癌与活动性肝病:肝癌A FP与L CA结合率>25%,而良性肝病则< 25%。

②鉴别肝癌、继发性肝癌和生殖系统肿瘤:肝癌患者以ConA结合型为主,后两者游离型为主。

③在小肝癌、A FP阴性或低水平肝癌患者中,Fuc A FP阳性率>70%,可提高肝癌诊断率。

血清中A FP含有A FP2L1、A FP2L2、A FP2L3三种组分,A FP2L3为肝癌细胞特有,正常值为10%～15%,>15%提示肝癌。

单独应用Fuc A FP诊断肝癌尚有一定局限性,若与A FP或Χ2谷氨酰转肽酶同工酶 (GGT )等联合检测,有助于提高检出率。

1.3　外周血A FP信使RNA(A FP mRNA)　有肝外转移的肝癌患者血清中A FP mRNA检测出率达46%～76%,与血清A FP水平和肿瘤大小无相关性,对早期发现肝癌细胞微小转移、复发、指导治疗和判断预后意义较大,约10%的肝炎或肝硬化患者血清中可检测出A FP mRNA;侵袭性操作可引起肝癌细胞医源性播散而出现A FP mRNA阳性;分析结果时需排除存在能分泌A FP的其他肿瘤细胞和PCR检测时的污染。

1.4　癌胚抗原(CEA)　CEA在胃肠道肿瘤中升高,肝癌并不升高,但转移性肝癌的主要原发癌在胃肠道,因此转移性肝癌CEA绝对值明显增高。

CEA对鉴别原发性肝癌和转移性肝癌价值较大。

2　糖类标志物
各种糖类抗原,如CA50、CA1523、CA1929、CA7224、CA242等是较普遍的TM,在多种恶性肿瘤中均可检出,与其他指标联合检测对肝癌诊断有一定的辅助作用。

3　酶类标志物
3.1　GGT　GGT对诊断肝癌的特异性较差,但其同工酶中GGT 、 对肝癌高度特异。

有研究显示,GGT 与GGT总活力之间无平衡关系,在其他肝、胆、胰疾患中,尽管GGT明显升高,但GGT 水平很低,可用于肝癌诊断及其与良性肝病的鉴别诊断。

GGT 与A FP无相关性,在A FP低水平或阴性的肝癌患者中,GGT 检出率仍较高,两者联合检测可提高肝癌检出率。

GGT 是肝癌早期诊断、鉴别诊断的有价值指标,可作为二线TM,但继发性肝癌GGT 也明显升高,不能与原发性肝癌区别,但可对肝外肿瘤肝内转移做出预报。

3.2　异常凝血酶原(DCP)　肝癌细胞丧失羧化酶基因表达,凝血酶原的N2端谷氨酸残基不能羧基化,使DCP增加,DCP 不能与Ca2+结合而无凝血活性。

以EL IS A法测定DCP≥250Λg L为标准,肝癌阳性率为69.4%,在A FP低浓度或阴性肝癌患者中阳性率为68.3%和65.5%;良性肝病、转移性肝癌中阳性率<10%。

目前认为DCP对肝癌诊断有较高的特异性,可作为二线TM。

3.3　Α2L2岩藻糖苷酶(A FU)　A FU可作为原发性肝癌诊断的新标志物,其敏感性和特异性良好。

在A FP阴性的肝癌病例中,70%～85%出现A FU阳性,且肿瘤直径<3c m的小肝癌患者血清A FU阳性率高于A FP。

联合测定可使肝癌阳性检出率从A FP的70%升至90%～94%。

故A FU活性检测可协助A FP对肝癌进行早期诊断,但无助于鉴别诊断。

此外,Α12抗胰蛋白酶(Α12A T)、醛缩酶同工酶(is o2ALDA)、M2型丙酮酸激酶(M22PyK)等对肝癌的诊断也有一定的辅助作用。

4　激素类标志物
肝癌患者血清人绒毛膜促性腺激素(Β2hCG)、前列腺特异性抗原(PS A)等可不同程度升高,但并无特异性,仅作为辅助诊断指标。

5　蛋白类标志物
肝癌本身分泌铁蛋白(SF)和异铁蛋白,因此SF水平与肝细胞损伤程度、肝硬化存在与否、肝脏铁的贮量及肝肿瘤大小有关。

文献报道SF诊断肝癌阳性率为50.8%～88%,若A FP联合SF测定,尤其在A FP低浓度及阴性时可进一步提高肝癌的早期诊断率。

6　基因类标志物
主要指新发现的M XR7(从抗二羟蒽酮的人胃癌细胞中分离的特异基因片段),A FP正常的肝癌中其阳性率达42%,可弥补A FP阴性造成的漏诊。

7　其他标志物
7.1　血管内皮生长因子(V EGF)　肝癌患者血清中V EGF 的表达水平显著高于良性肝病患者和健康人,且V EGF含量
76
山东医药2006年第46卷第11期
与TNM分期呈正相关,术前检测V EGF水平对预测肝癌的侵袭、转移有重要意义。

鉴于V EGF可在肝癌出现前显著升高,且其分布状态随肝癌发展而显著改变,故V EGF也是早期预测肝癌的一项重要指标,但其特异性较低,故应与其他标志物共同使用。

7.2　鳞状细胞癌抗原(SCCA)的免疫球蛋白M(Ig M)及免疫复合物(I C s)　意大利一项最新报告显示,其可用作肝癌的生物标志物,从而更早、更准确地检测肝癌。

肝癌TM的综合评估:①A FP仍为诊断肝癌最特异的标志物,但有一定局限性;GGT 、Fuc A FP、DCP虽不及A FP,但与之联合检测,可明显提高肝癌诊断率,为二线TM;A FU 对肝癌有一定辅助诊断价值。

②排除非肝癌因素后,A FP mRNA和V EGF是目前公认的预测肝癌复发和转移的重要指标。

③M XR7mRNA、SCCA2I C有望作为肝癌早期诊断的敏感指标。

④肝癌TM检测属于定性诊断,在诊断肝癌时必须结合临床表现、影像学检查及组织学检查综合判断。

卵巢癌肿瘤标志物
王长印,董振芳
(山东省立医院,山东济南250021)
1　肿瘤胚胎抗原性标志物
主要指甲胎蛋白(A FP)、卵黄囊瘤(内胚窦瘤)患者血清A FP含量极高。

卵巢恶性生殖细胞肿瘤常为混合型,未成熟畸胎瘤、胚胎癌及混合性无性细胞瘤因含有卵黄囊成分故可产生A FP。

2　糖类标志物
癌抗原125(CA125)是目前研究最广泛、深入的血清TM,是胚胎发育过程中体腔上皮细胞表达的一种糖蛋白抗原。

其出生后消失,可在卵巢癌细胞重新表达,已作为一种常规的血清TM用于卵巢癌病情监测。

Gadducci等研究证明,若晚期卵巢癌患者CA125半衰期≤25d,经减瘤术后化疗达病理完全缓解(CR)的机率较>25d者高约3.6倍,提示CA125半衰期是化疗早期的一个独立预后指标,能判断患者能否达到CR及其生存期。

CA125与卵巢癌的病理类型和分期有一定相关性,对浆液性或未分化型卵巢癌和晚期卵巢癌的敏感性较高,而早期患者阳性率较低。

此外,部分良性妇科疾病患者血清CA125亦可升高。

临床上CA125除作为诊断的参考指标外,还可作为随访及病情监测的重要参考指标。

治疗后CA125迅速下降者预后较好;CA125达正常值后再升高,预示肿瘤复发。

3　激素类标志物
3.1　性激素　卵巢性索间质瘤中部分具有分泌性激素的功能。

颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤产生较高水平雌激素。

卵巢支持及间质细胞瘤可分泌雄激素,血清睾酮升高;浆液性、黏液性或纤维上皮瘤可分泌一定量雌激素。

3.2　米勒管抑制激素(M IS)　M IS是一种糖蛋白激素,国外有研究表明,血清M IS是卵巢颗粒细胞瘤的一个敏感、特异且可靠的标志物,是性索间质瘤一个很好的监测指标。

3.3　绒毛膜促性腺激素(HCG)　卵巢原发性绒癌及胚胎癌可分泌HCG使血HCG升高,但后者较前者分泌量少。

4　酶类标志物
4.1　环氧化酶(COX)　有研究证实,卵巢良性肿瘤的COX2 1水平较正常升高近2倍,卵巢癌患者中COX21水平明显升高,且与临床分期有关。

切除肿瘤后COX21水平显著下降,而复发时其水平又明显回升,提示COX21水平与卵巢癌病程密切相关,且与临床治疗效果相平行。

COX21诊断和监测卵巢癌的价值,有待进一步研究证实。

4.2　神经细胞特异性烯醇化酶(N SE)　N SE可大量存在于正常神经组织及神经细胞肿瘤。

卵巢未成熟畸胎瘤及无性细胞瘤患者血清N SE值升高。

5　蛋白类标志物
5.1　组织多肽特异性抗原(T PA)　T PA是细胞角蛋白18C2末端的可溶性片段。

其含量与DNA密度相关,是反应细胞增殖活性的标志物。

上皮类细胞在增殖活跃期高表达T PA 并释放入血,在一些生长活跃的正常体细胞中亦有少量表达,但在上皮细胞来源的恶性肿瘤和转移癌中高表达。

T PA代谢快,代表细胞恶性增殖潜能大,与肿瘤负荷无关。

即使瘤体很小,只要处于进展期,T PA也会高表达。

化疗后T PA不下降或反而升高者表明肿瘤细胞对药物不敏感。

5.2　蛋白质组　蛋白质组由W lk ins于1994年首先提出,是指任一物种的基因组编码的全套蛋白质。

蛋白组学是基于蛋白质组的研究,通过相应的蛋白质分析技术,研究机体在特定状态下所有蛋白质的表达形式。

为明确血浆蛋白质谱系变化能否作为卵巢癌的早期检测指标,R ai等收集了43例术前浆液性卵巢癌患者( 期11例、 期3例、 期29例)和38例非癌对照者的血浆标本,对这些标本蛋白质表达谱的生物信息进行分析,确立了3种生物学标志物,并将其与CA125进行比较。

结果显示,单一生物学标志物对卵巢癌的预测敏感性均不及CA125,但三者与CA125联合应用时,特异性达94%,敏感性也高达94%,显著优于单用CA125,提示蛋白组学可有效选择卵巢癌生物学标志物。

Petrocoin等得到了一组包含5个差异表达的蛋白质,且能正确识别癌与非癌的蛋白质表达谱。

其用飞行质谱技术,采用C16疏水性蛋白芯片对50例卵巢癌患者和66例健康妇女血清中的蛋白质进行簇分析,建立了一种簇分析模型。

应用该模型对早、晚期卵巢癌、良性疾病以及健康妇女进行分析预测,结果其灵敏度为100%,特异性为95%,阳性预测值为94%。

上述研究提示,蛋白组学在卵巢癌的筛查和早期诊断上具有广泛的应用前景。

5.3　热休克蛋白27(H SP27)　H SP27是一种动物组织的病理生理应激反应产物。

Ceisler等报道H SP27与卵巢癌的临床分期密切相关,早期较高,而晚期下降,是预示卵巢癌2年存活率有价值的参考指标。

86
山东医药2006年第46卷第11期。