奥曲肽胰腺手术应用

奥曲肽(Cotreotide)在预防胰腺切除术后合并症中的作用
Digestion
Digestion 1999;60(suppl 2):15-22
Pascal O. Berberat Helmut Friess Walaemar Uhl Markus W. B？hler
Department of Visceral and Transplantation Surgery, University of Bern, Inselspital, Bern, Switzerland
关键词
奥曲肽；胰腺；胰腺癌；慢性胰腺炎；外科
摘要
胰腺外科大手术后的合并症大多是由于胰胃或胰肠吻合术施行不易引起的。

胰液的持续分泌和胰腺实质的脆弱，是主要的危险因素。

本文总结了以前发表的6组有安慰剂对照的，双盲法研究及一个开放的随机研究结果，分析奥曲肽对于预防胰腺大手术病人术后合并症方面的作用。

从手术前一小时开始，给予病人奥曲肽100-150mg，皮下注射每日三次，连续5-7天，对照组则用安慰剂。

手术后病人置于严密观察之下，一切合并症都被仔细记录，如吻合口漏、胰瘘、脓肿、腹水、休克、败血症、呼吸功能不全、肾功能衰竭、出血、术后胰腺炎及死亡等等。

结果表明，以上7组中有6组病人应用了奥曲肽之后各种合并症显著少于安慰剂对照组（P<0.05）。

奥曲肽的作用在预防与胰腺分泌有关的合并症方面尤为突出，诸如胰瘘、腹腔内胰液积聚及吻合口漏等等。

本研究显示对于胰腺大手术病人在围手术期给予抑制胰液分泌治疗是预防术后合并症的有效措施。

在围手术期预防性应用奥曲肽可以显著降低胰腺切除病人术后合并症发生率。

引言
尽管近些年来胰腺大手术病人手术后死亡率在不断下降但仍达10%左右，至于手术后内外科并发症发生率则更高达40%（1-5）。

胰腺大手术后合并症如胰腺空肠吻合口愈合不好，胰瘘、胰周积液、脓肿等主要与以下两个危险因素相
关，1.将胰腺残端与胃或空肠吻合，要做到安全、稳妥，在技术上难度较大。

2.胰腺的持续外分泌会引起胰肠吻合口的张力增大，是发生术后吻合口漏的重要原因。

这两种危险因素都与残胰的质地有关，因为施行胰肠吻合术的关键之一就是要求胰腺质地要有一定韧劲（3,6,7）。

最近有一篇综述回顾性分析了2644例Whipple手术病人，该文发现残存胰腺的质地与手术后合并症发生率密切相关（3）。

如慢性胰腺炎者、Whipple手术后胰瘘发生率为5%，胰头癌术后为33%。

一旦发生胰瘘在慢性胰腺炎病人死亡率为9%，胰腺癌者为31%，壶腹周围癌者为27%，胆管下端癌则高达70%。

这些结果有力地支持了如下的一种假设，即胰腺大手术后的合并症与残胰的形态学特征密切相关。

最近的另一个分析研究也得到类似结论，即胰腺大手术后合并症的发生率与残胰纤维化的程度有显著相关。

该项研究发现该74例病人术后合并症的发生率与残胰分泌能力相关，分泌功能越强，术后合并症发生率越高（7）。

胰腺切除术后合并症的发生率常源自残胰的外分泌作用，自残胰漏出的胰液可渗到胰腺周围。

甚至到达游离腹腔。

蛋白酶的激活如弹力蛋白酶、胰蛋白酶等可导致严重的炎症反应及胰周组织自溶。

由于胰液外渗，吻合口漏，胰周组织受腐蚀，随之会发生致命的突发大出血，因此吻合口漏的结局是很严重的（8,9）。

基于以上分析对胰液外分泌作用加以抑制应能改善手术后经过，从而降低胰腺切除术后并发症发生率。

通过抑制胰液外分泌功能来预防术后合并症的概念始自1979年（10）。

在一个小规模、非对照临床试验中，给Whipple手术病人在围手术期以每小时250mg的速度持续静脉点滴生长抑制素-14肽。

结果使得术后合并症包括术后急性胰腺炎的发生率显著下降。

早已证实人体内的生长抑制素可以明显抑制胰腺的基础和受刺激状态下的外分泌活动（11,12）。

人工合成的生长抑制素类似物奥曲肽也是胰液外分泌的强大抑制剂。

由于奥曲肽血清及生物半衰期很长，因此临床应用较天然的生长抑制素更为方便（13,14）。

在德国、意大利及法国共有5个多中心，随机、安慰剂对照和双盲的临床试验研究围手术期应用奥曲肽的价值。

另外尚有两个小规模的，单个医院的前瞻性随机研究正在西班牙和美国进行（15,21）。

本文总结上述7项研究结果。

第一个多中心的奥曲肽预防胰腺大手术合并症
的临床试验是1989到1990年间在德国进行的（15）。

病人被分为高危险与低危险两组。

因胰腺本身良恶性肿瘤或胰腺附近的肿瘤（胰腺组织是柔软的）而做手术的病人被划归高危险组。

而慢性胰腺炎病人（胰腺组织比较结实）被划为低危险组。

在德国进行的第二个关于奥曲肽的多中心临床试验是根据前述第一个试验结果设计的，但是只包括了慢性胰腺炎的病人（17）。

与德国的第一个临床试验类似的意大利第一个临床试验也是把病人分为高危险组（肿瘤）及低危险组（慢性胰腺炎）（16）。

意大利的第二个临床试验则包括所有胰腺手术的病人（18），在西班牙进行的试验是由独家医院承担（19）。

最近在美国进行的另外的独家医院的临床试验则只包括胰腺恶性肿瘤的病人（20）。

最后，在1998年另外一个前瞻性、安慰剂对照、双盲和多中心的临床试验是在法国进行的（21），不过迄今为止该项试验结果只公布了摘要，详细资料目前还没到手。

胰腺外科多中心奥曲肽试验的设计
在德国的两个和意大利两个关于奥曲肽作用的多中心临床研究方案是在德国的第一个方案的基础上制定的，而且与第一个方案基本相同（14）。

患有胰腺肿瘤或慢性胰腺炎的病人而又有胰腺切除或胰管吻合指征者在出具书面的同意字据后即纳入到临床研究中。

手术当日病人以随机双盲方式接受奥曲肽100mg 皮下注射每日三次连续7天（1ml; Sandor AG. N？nberg, Germany; Sandoz Prodotti Farmaceutici. Milan. Italy)或者是安慰剂（1ml；每8小时一次皮下注射，共7天）。

手术开始前一小时进行第一次注射。

之所以采用这样的剂量是因为过去的临床试验表明每8小时皮下给予100mg奥曲肽足以达到最大限度地抑制胰腺外分泌的作用（18,20）。

所有病人围手术期均给予可有效抑制肠道细菌的抗菌素预防感染，持续24-48小时。

术后病人置于外科监护病房中。

根据病人情况每天给予2500-3000ml晶体液。

另外补充血浆及全血维持中心静脉压力在正值，并使血球压积≥30%。

全体病人术后至少禁食三天，术后病人全部随访到90天。

该试验方案分别得到所在医院伦理委员会批准，也完全符合欧盟国家制定的临床实践指导原则。

术后合并症的定义
本研究确定了胰腺切除术后11种典型的合并症（见表），每个病人均根据一套标准方式检查是否患有这些合并症（14,16）。

结果
德国的第一个关于奥曲肽在胰腺外科手术后病人中作用的多中心研究（胰腺癌及慢性胰腺炎）（15）。

德国的第一个多中心临床试验于1989年10月到1990年7月之间在德国的18个胰腺外科中心进行，该研究方案将病人分为两个不同的危险因素组即a. 胰腺及壶腹周围肿瘤组（胰腺组织软），及b. 慢性胰腺炎组（胰腺组织比较结实），这是因为在后者术后合并症发生率通常低于前者，因此要分别进行比较。

在这个研究中共有246个胰腺及壶腹周围肿瘤或严重的慢性胰腺炎患者术后符合最终评价标准。

125个被分批到奥曲肽组，121个归于安慰剂组。

两组病人在年龄、性别、手术类型及所患病变方面是一样的。

大多数病人所接受的手术为胰十二指肠切除术（Whipple手术，占61.8%）或保留十二指肠的胰头切除术（19.5%），其它病人的手术有远端胰腺切除（胰体尾切除，12.6%），胰腺空肠吻合术（3.3%），胰腺肿瘤摘除术(1.2%),及其它(1.6%)。

病人90天内死亡率为4.5%（共11个病人，包括4例奥曲肽组，7例对照组），奥曲肽组有40例病人（32%），安慰剂组67个病人（55.4%），术后发生一种或一种以上的合并症，两组间差异非常显著（P<0.005）。

合并症中以胰瘘最多见占27.6%，其次为呼吸衰竭（11.4%），出血及脓肿（分别为8.9%及8.1%）。

腹腔积液（6.9%）,吻合口漏（5.3%）,休克（5.3%）,败血症（3.7%），术后胰腺炎（1.6%）及肾功能衰竭（1.2%）。

统计分析表明奥曲肽组术后死亡率、胰瘘、腹腔脓肿、败血症、呼吸衰竭及术后胰腺炎发生率均显著低于安慰剂组。

术后血清淀粉酶浓度在奥曲肽组也显著低于安慰剂组。

如果将病人进一步分为术后高危险组（肿瘤）或低危险者（慢性胰腺炎），则高危险组中应用奥曲肽者术后合并症发生率为33%，对照组为65%（P<0.001）。

在低危险组中也可以看到类似的现象，即应用奥曲肽组为25%，安慰剂对照组为42%，不过统计学差异不显著（P=0.057）。

绝大多数病人对这样剂量的奥曲肽均无不良反应，奥曲肽组33个病人（26.4%）及安慰剂组28个病人（23.1%）出现轻微副反应包括注射部位皮下烧灼感（奥曲肽组31个病人，安慰剂组25个病人），面部潮红（奥曲肽组2个病人），及注射部位炎症反应（安慰剂组有一个病人），以及注射部位瘙痒（安慰
剂组2例）。

德国的第二个关于奥曲肽对慢性胰腺炎外科作用的多中心研究（17）
德国的第二个有关奥曲肽作用的多中心研究方案与第一个完全相同，一开始包括280个病人，但最终有33个病人被排除在外，主要原因有术中最后诊断为胰腺癌，还有的最后没有做胰腺切除，因此不符合入选标准。

该项试验中总共122例归于奥曲肽组，125例归于安慰剂组。

病人接受的手术包括Whipple手术（28%），胰腺空肠吻合术（25%），胰体尾切除术（22%），保留十二指肠的胰头切除术（22%），其它手术（3%）。

手术后90天内死亡率为1.2%(3/247病人)，包括奥曲肽组两例（1.6%）及安慰剂组1例（0.8%）。

本研究中术后并发症发生率为23.1%（57/247），奥曲肽组有20例(16.4%)，安慰剂组有37例(29.6%)，差异有显著性，P=0.007 (Fisher精确概率检验）。

本组没有发现应用奥曲肽的严重副作用，甚至两组之间血糖值也无差别。

24例奥曲肽组病人及35例安慰剂组病人有轻微的可能与皮下注射有关的副反应，包括18例奥曲肽组及24例安慰剂组诉注射部位轻度痛疼，烧灼感及红斑等，但没有严重到需要中止皮下注射者。

奥曲肽组及安慰剂组分别还有4例及7例诉恶心、呕吐、烧心、腹泻及腹疼，这些病人也都坚持到试验结束。

另外奥曲肽组及对照组各有一例发生高血糖症，这两例病人也一直坚持到试验结束。

意大利的关于奥曲肽在胰腺外科中作用的第一个多中心研究（16）
该研究包括252个胰腺及壶腹周围癌和慢性胰腺炎病人，其试验方案与德国的第一个试验相同。

奥曲肽组有122个病人，安慰剂组130个病人。

大多数病人做了Whipple手术（39.7%），胰腺空肠吻合术（26.2%），及胰体尾切除术（23.8%），其余病人做了胰腺肿瘤局部切除（5.6%），中段胰腺切除（2.8%）及保留十二指肠的胰头切除术。

两组病人在年龄、性别、手术类型及所患疾病方面都没有差别。

90天内死亡率为2.8%（7例），计奥曲肽组2例（1.5%），安慰剂组5例（3.8%）。

奥曲肽组19例（15.6%）及安慰剂组38例（29.2%）术后发生一种或更多的合并症。

总的并发症发生率为22.6%(57/252)。

其中胰瘘最多见，即奥曲肽组11例（9%），安慰剂组24例（18.5%）,其次是腹腔积液，奥曲肽组8例（6.6%），安慰剂组13例（10%）；奥曲肽组发生两例败血症（1.6%），安慰剂组8例（6.1%）；
吻合漏奥曲肽组发生4例（3.3%），安慰剂组5例（3.8%）；腹腔脓肿奥曲肽组发生3例（2.5%），安慰剂组6例（4.6%）。

4例病人出现与皮下注射有关的中等到严重副作用，均发生在奥曲肽组。

1例因皮肤丘疹发热在第5天退出试验，皮疹自发消退，另有1例也发生皮肤丘疹，1例呕吐，但反应不重且自发缓解，1例经B超发现胆汁瘀积，两组病人发生生命体征和实验室化验异常的比例相同。

奥曲肽组血糖水平均未见异常。

意大利的关于奥曲肽在胰腺外科作用的第二个多中心研究（18）
1990年7月-1992年5月共有218例胰腺肿瘤、慢性胰腺炎或壶腹周围肿瘤病人入选，绝大多数病人是因恶性肿瘤接受胰腺切除手术，慢性胰腺炎病人仅占8.2%。

111例病人在奥曲肽组，107例病人在安慰剂组。

两组在年龄、性别、手术类型、及所患疾病方面没有统计学差异。

手术类型有Whipple术（39.9%），保留十二指肠的胰头切除（25.7%），胰体尾切除24.8%)，胰腺次全切除5.5%)，胰腺肿瘤摘除术（2.3%），其它（1.8%）。

总的手术死亡率为6.9%(15/218)，包括奥曲肽组9组（8.1%），安慰剂组6例（5.6%）。

63例（28.9%）病人术后发生了一种或多种合并症，包括奥曲肽组24例（21.6%），安慰剂组39例（36.4%），差异有显著性（P<0.05）。

胰瘘是最常见的合并症（31/218，14.2%），其中奥曲肽组发生率为9%，安慰剂组19.6%（P<0.05）。

全组7.8%病人发生出血，5.5%发生吻合口瘘，5%发生腹腔积液，术后胰腺炎及脓肿各为3.2%，呼吸衰竭为1.8%，肾功能衰竭0.5%，其它合并症5%。

与皮下注射有关的合并症发生率为2.8%，奥曲肽组与安慰剂组各3例，包括恶心、呕吐各两例，腹泻1例，肠淤胀1例。

西班牙的关于奥曲肽在胰腺外科作用的独家医院临床试验（19）
西班牙的独家医院进行的前瞻性、随机及安慰剂对照的试验包括34个因胰腺良恶性疾病进行胰十二指肠切除的病人。

其中16个病人归于奥曲肽组，18个病人归于安慰剂组。

本组总的手术死亡率为3%，合并症发生率为26%，两组中发生合并症病人数目一样，但是奥曲肽组没有胰瘘者，而安慰剂组有5例（P=0.03）。

若以术前病因分类则残胰正常者3例，胰腺纤维化者2例，差异没有显著性，但在奥曲肽组需要再次手术者明显少于安慰剂组，奥曲肽组住院天数也短于对照组
P<0.05)。

美国的关于奥曲肽在胰腺外科作用的单个医院试验（全部为癌症患者）（20）这是一家医院进行的前瞻性、开放与随机研究。

自1991年6月到1995年12月共有110例病人入选。

全部病人均是因恶性肿瘤而做Whipple手术者。

在手术当日开始病人分为两组。

奥曲肽组150mg皮下注射，每日三次，共5天；对照组不应用任何安慰剂。

首剂奥曲肽在手术完毕时或病人术后回到监护病房时给予。

两组病人在年龄、性别、种族、手术方式及病因方面没有差别。

结果奥曲肽组17例（30%），对照组13例（25%），发生一种或一种以上合并症。

奥曲肽组与对照组术后合并症发生率没有统计学差异。

胰瘘最多见（49%），但只有18%是临床上有意义的瘘。

奥曲肽组胰腺吻合口瘘发生率为12%（7/57），对照组为6%（3/53），两组再手术率及住院时间没有差异。

法国的关于奥曲肽在胰腺外科作用的多中心研究（21）
这个多中心、前瞻性、随机、双盲及安慰剂对照的研究包括230个病人。

结果手术后合并症发生率两组间有显著差异。

奥曲肽组Whipple手术后为17%，对照组为45%；奥曲肽组胰空肠吻合术后合并症发生率为24%，对照组为41%。

讨论
最早在下丘脑中发现的生长抑制十四肽是胰腺基础与受刺激下外分泌的强大抑制剂（11，12）。

通过抑制胃肠道激素的促分泌作用及通过胰腺腺泡的生长抑素受体发挥作用（25）。

奥曲肽（SMS 201-995）是人工合成的生长抑制素的八肽类似物，与天然生长抑素相比抑制作用更具特异性、更强大、更持久（13，14，26），更具特点的是其半衰期（100分钟）较生长抑素14肽（2-3分钟）长得多，因而临床应用更方便。

由于其生物学作用可持续8-10小时，因此一天给药3次即可。

在先期试验中，我们发现皮下给予100mg奥曲肽可使淀粉酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶活性的抑制率分别达到84%，76%及77%（22-24）。

我们的资料证实了早先的一些研究结果，即类似剂量的奥曲肽使胰腺蛋白酶与淀粉酶的分泌受到最大程度的抑制。

胰腺切除术中的残腺与胃或小肠吻合口历来是发生手术后合并症的最大危险因素（3,6）。

由于在这样的很柔软脆弱的器官上做一个稳妥和安全的吻合难度极大，因此很容易出问题（6）。

手术后一些典型的合并症都与残胰的外分泌有关
（包括蛋白酶、脂肪酶等），或者是因为胰肠吻合口（与消化道其它吻合相比）实在太脆弱。

1979年有人最先提出静脉给予生长抑制素来抑制胰液外分泌的概念。

在一项开放性试验中Klempa等人（10）发现抑制胰液外分泌可使Whipple手术后包括急性胰腺炎在内的一些合并症发生率下降。

还有两组研究者在胰腺移植时应用奥曲肽预防胰瘘及急性胰腺炎（27,28）。

我们的研究组在德国做了胰腺大手术病人应用奥曲肽预防手术后合并症的研究，这是多中心、有安慰剂对照和双盲的研究（15,17）。

意大利也有两组（16,18）。

法国有一组（21），如上文所述还有西班牙及美国各一组。

在以上5个多中心的研究及西班牙的一个小规模一家医院的研究都证明奥曲肽组术后合并症发生率显著低于安慰剂组。

只有美国的一项研究没有证实奥曲肽有预防手术后合并症发生的作用。

必须指出在美国的试验中，除了试验本身并非随机、双盲及安慰剂对照之外，奥曲肽也不是预防性地应用的，如前所述在这一组病人中首剂奥曲肽是在手术完成后甚至在病人回到病房之后才给予的。

之所以应用奥曲肽来预防胰腺手术后发生合并症是利用其抑制胰腺外分泌特性从而减少胰肠吻合口张力，这样吻合口会愈合得快一些，所以合并症发生率低一些。

为了达到这个目的，必须在吻合前就给奥曲肽，再者，美国的研究只观察到术后30天而不是90天。

另外美国组的研究只包括胰腺恶性肿瘤的病人。

这意味者由于残胰均比较软和脆弱，所以这些病人实际上均应属于高危险组。

但是在术前接受化疗的病人，胰腺质地会变得结实一些（因为有些纤维化）随后外分泌机能也会下降，因此该组大多数病人若是按照在德国进行的第一次有关奥曲肽临床试验的定义，又应该归于低危险组中。

这样看来还需要包括更多的病人以证明奥曲肽的预防术后合并症的作用。

美国的试验的主要缺陷在于其为开放性的（不是双盲的），根据我们自己经验及其它一些研究的结果，研究者的主观性对研究结果的影响将会是很大的。

作为总结，我们可以说围手术期预防性应用生长抑制素类似物奥曲肽，每天三次，每次100mg皮下注射，连续7天，对于因为胰腺癌、壶腹周围癌及慢性胰腺炎而行择期胰腺大手术病人来说可以明显降低一些典型的术后合并症的发生率。