骨化三醇治疗血透患者继发性甲状旁腺功能亢进的疗效观察

骨化三醇治疗血透患者继发性甲状旁腺功能亢进的疗效观察
目的：探讨骨化三醇冲击治疗慢性肾功能衰竭血透患者继发性甲状旁腺功能亢进的临床疗效和安全性。

方法：选取2013年2月-2014年4月在苏州相城人民医院肾内科就治的慢性肾功能衰竭维持性血液透析患者，共69例，观察经骨化三醇冲击治疗4、8、12、24周后，血钙、血磷和血iPTH水平的变化。

结果：与治疗前相比，经骨化三醇治疗后4、8、12、24周，所有患者血iPTH均有下降，且呈持续下降趋势，8、12、24周与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；24周的观察期结束后，共有52例病例的iPTH下降到目标范围内，iPTH 总有效率达到75.4%。

经骨化三醇治疗后，所有患者血钙略有上升，但差异无统计学意义（P>0.05）。

结论：骨化三醇（罗盖全）是治疗SHPT的有效方法，目前已得到临床广泛认可，可明显降低早期SHPT的iPTH，且安全可靠，值得推广。

[Abstract] Objective：To investigate the efficacy and safety of Calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism（SHPT）following long-term hemodialysis.Method：A total of 69 patients at end stage renal disease that required maintenance hemodialysis were enrolled into this clinical trial during the period from Feb 2013 to Apr 2014 at Suzhou Xiangcheng People’s Hospital.Serum levels of calcium，phosphorus，and iPTH were assayed for patients treated with Calcitriol prior to treatment and 4 weeks，8 weeks，12 weeks，and 24 weeks to investigate changes in these parameters.Result：When compared to pre-treatment，the serum level of iPTH for all subjects was decreased after Calcitriol treatment for 4 weeks，8 weeks，12 weeks，and 24 weeks，there were significantly differences between 8 weeks，12 weeks，24 weeks and before treatment（P＜0.05）.After 24 weeks’treatment of Calcitriol，iPTH level in 52 subjects was down regulated to the targeted levels with an effective rate of 75.4%.After treatment，serum level of calcium in all subjects was observed increased slightly but with no significant difference（P>0.05）.Conclusion：It is concluded that Calcitriol is beneficial and safety in the treatment of secondary hyperparathyroidism following long-term hemodialysis.
[Key words] Chronic renal failure；Calcitriol；Secondary hyperparathyroidism；Rocaltrol
维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）目前依然是慢性肾功能衰竭患者（chronic renal failure）的主要治疗方式，可明显提高患者的生存时间，但是，肾功能衰竭及长期血液透析所引起的并发症也将随之增加，继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）就是慢性肾功能衰竭患者的常见并发症之一。

SHPT对骨和关节系统、心血管系统、中枢神经系统、血液系统等均可造成不可逆损伤[1]。

早期进行临床干预治疗可以延缓SHPT的发展，特别是临床上应用活性维生素D3（1，25-二羟基维生素D3）以来，这一并发症得到了很好的控制；然而治疗过程中活性维生素D3易引起高血钙和高血磷等治疗风险。

本研究通过自身对照的方法观察骨化三醇治疗血透患者继发性甲状旁腺
功能亢进的疗效及安全性，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年2月-2014年4月在苏州相城人民医院肾内科的慢性肾功能衰竭维持性血液透析患者，共69例，其中男40例，女29例，年龄24～75岁，平均（50.8±14.4）岁；透析龄0.5～5年。

其中，原发病慢性肾炎42例，高血压肾损伤13例，糖尿病肾病3例，多囊肾3例，过敏紫癜性肾炎2例，其他6例。

入选标准：（1）所有患者接受常规规律性血液透析大于3个月；（2）每周规律透析3次，每次透析（4.0±0.5）h；（3）均未接受过活性维生素D3治疗；（4）治疗开始前所有患者的iPTH值均大于300 pg/ml，钙磷乘积小于4.04 mmol2/L2。

1.2 骨化三醇治疗方法
本研究应用的药物为罗氏制药有限公司生产的骨化三醇胶丸（罗盖全），国药准字J20100056，规格：0.25 μg/粒。

根据甲状旁腺素（iPTH）的水平采用以下治疗方案：（1）当iPTH为300～500 pg/ml，骨化三醇1～2 μg，每周2次，透析后当晚空腹服用；（2）当iPTH为500～1000 pg/ml，骨化三醇2～4 μg，每周2次，透析后当晚空腹服用；（3）当iPTH>1000 pg/ml，骨化三醇4～6 μg，每周2次，透析后当晚空腹服用；（4）治疗期间，血钙>2.54 mmol/L，血磷>1.94 mmol/L，停用骨化三醇；血钙在2.37～2.54 mmol/L，减少含钙的磷结合剂用量；血磷1.78～1.94 mmol/L，加用碳酸钙餐中口服；（5）当iPTH下降到150 pg/ml，停用骨化三醇；当iPTH 在150～300 pg/ml，骨化三醇可维持剂量、减量或停用[2]。

1.3 观察指标及评价
检测所有患者治疗前，以及经骨化三醇治疗后4、8、12、24周的血钙、血磷和血iPTH，总观察期设定为24周。

根据K/DOQI指南，本研究以维持性血液透析患者的血iPTH水平应降至150～300 pg/ml（16.5～33 pmol/L）为标准[3-4]。

1.4 统计学处理
应用SPSS 15.0软件进行数据处理。

计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用字2检验。

P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果
69例病患均进行充分透析及饮食服药指导，无退出本研究病例。

如表1所示，经骨化三醇治疗后，所有患者血钙略有上升，但与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。

经骨化三醇治疗后4、8、12、24周，所有患者血iPTH均有下降，且呈持续下降趋势，8、12、24周与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

根据K/DOQI指南，本研究以维持性血液透析患者的血iPTH水平应降至150～300 pg/ml（16.5～33 pmol/L）为标准，24周的观察期结束后，共有52例达到目标范围内，iPTH总有效率达到75.4%。

治疗过程中，7例在治疗8～12周后出现高钙血症（血钙>2.54 mmol/L），停止服用骨化三醇，一过性高钙血症在1～2周后自然缓解，无1例发生持续性高钙血症；8例患者在治疗8～12周后出现高磷血症（血磷>1.94 mmol/L），经严格控制饮食中磷的摄入、停用骨化三醇，并应用磷结合剂碳酸钙治疗，4周后血磷均得到很好的控制。

表1 69例患者治疗前后血钙、血磷和血iPTH水平的变化
时间血钙（mmol/L）血磷（mmol/L）iPTH（pg/ml）
治疗前 2.17±0.16 1.65±0.22 868±573
治疗后4周 2.29±0.14 1.72±0.19 676±294
治疗后8周 2.34±0.18 1.71±0.18 559±217*
治疗后12周 2.31±0.17 1.70±0.21 361±133*
治疗后24周 2.21±0.17 1.68±0.23 321±125*
*与治疗前比较，P＜0.05
3 讨论
维持性血液透析目前依然是治疗慢性肾功能衰竭患者（chronic renal failure）的主要方式，但是血液透析继发甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism，SHPT）引起的肾性骨营养不良是慢性肾功能衰竭的常见并发症，发病率从占慢性肾衰竭患者的20%～80%不等[6]。

继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾脏病患者钙磷代谢紊乱和维生素D作用减退进行性加重的适应性反应，其特征是甲状旁腺增生和甲状旁腺素过度表达和分泌，进而导致骨过度冲吸收，软组织和血管钙化，由此导致心血管事件的发生率和死亡率明显增加[7]。

研究表明，SHPT的发病机制与活性维生素D3高度相关。

肾脏是人体内活性维生素D3[1，25-（OH）2-D3]转化的主要场所，1，25-（OH）2-D3合成后，可直接作用于甲状旁腺，抑制前甲状旁腺激素原mRNA的转录，减少甲状旁腺细胞的增生，从而抑制PTH的合成和分泌[7-8]。

正常生理状态下甲状旁腺细胞很少分裂，处于静息状态，但CKD时，因活性维生素D3缺乏，引起低血钙和高血磷等，这些促有丝分裂物质的刺激，甲状旁腺细胞可以发生细胞增殖，这不仅是导致甲状旁腺增生以及PTH合成分泌增加的重要因素，也是造成临床上治疗棘手的主要原因[7]。

同时，1，25-（OH）2-D3能直接与甲状旁腺细胞核内特异性受体维生素D受体（VDR，vitamin D3 receptor）结合，引起VDR迅速磷酸化，并吸引核内维甲酸受体（RXR），形成VDR-RXR二聚体，进而与PTH基因启动子维生素D反应元件（VDRE，vitamin D response element）紧密结合，抑制PTH 基因的转录及蛋白的合成[9-10]。

此外，血钙和PTH存在负反馈机制[9]。

1，25-
（OH）2-D3可促进小肠对钙的吸收，通过升高血钙反馈性抑制PTH；当1，25-（OH）2-D3不足或缺乏，机体对钙的吸收不佳，此外，血液透析将可进一步降低机体的血钙水平，造成机体血钙偏低；低水平的血钙，刺激PTH的合成和分泌，以刺激机体释放钙离子，维持血钙的动态平衡[11]。

钙离子的持续吸收不足和流失，钙敏感受体的下调，VDR数目的减少和功能的下降，骨对PTH的抵抗等多种因素，最终导致继发性甲状旁腺功能亢进症的发生[12]。

骨化三醇为双羟基化合物，即1，25-（OH）2-D3，就是生物活性最强的维生素D制剂，无需肾脏羟化酶激活，可直接发挥作用，起效迅速。

甲状旁腺增生到一定程度，由于维生素D受体（VDR）数量减少及敏感性下降，对常规剂量1，25-（OH）2-D3治疗产生抵抗，不能有效抑制PTH的合成和分泌，因此需要大剂量冲击治疗，使血浆1，25-（OH）2D3浓度超过生理浓度，甲状旁腺摄取1，25-（OH）2D3 增加，更好地抑制甲状旁腺细胞的增生，迅速有效地缓解临床症状，且冲击治疗可使患者服药次数减少，提高患者的依从性。

本研究中，共有52例（75.4%）患者iPTH降至目标范围，其余未达到目标范围者，主要和治疗前iPTH 的基础值较高以及较长的透析龄有关。

如前所述，1，25-（OH）2D3可通过刺激肠道VDR增加对食物钙和磷的吸收，使血钙、血磷升高[9]，导致高钙血症，有引起转移性钙化的危险。

多篇报道普遍认为，应用骨化三醇（活性维生素D）的最大考验是其安全性，可能引起高钙血症和高磷血症，而成为治疗上的障碍。

本研究中，共有8例患者出现明显高磷血症，这主要与这些患者限磷饮食的依从性不佳相关；经严格控制饮食中磷的摄入，停止罗盖全治疗，并应用磷结合剂碳酸钙治疗，高血磷症均得到良好控制。

同时，本研究中发生的高钙血症均为一过性高钙血症，停用骨化三醇后可自然缓解。

近年研究也证明，应用活性维生素D治疗继发性SHPT取得了较满意效果[4-5，8-13]，本研究的结果与文献[14]报道的结果一致性良好。

总之，SHPT是慢性肾功能衰竭患者的主要并发症之一，口服骨化三醇（罗盖全）是治疗SHPT的有效方法，目前已得到临床广泛认可，可明显降低早期SHPT的iPTH，且安全可靠，值得推广。

参考文献
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