抗血栓药物的研究进展

抗血栓药物的研究进展

高亚玥1，2，王书杰3

（1.北京协和医学院，北京100730；2.中日友好医院血液科，北京100029；3.北京协和医院血液科，北京100730）

中图分类号：R364.15；R973.2文献标识码：A文章编号：1001-0025（2009）04-0250-04

doi：10.3969/j.issn.1001-0025.2009.04.020

血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，可累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和死亡率都很高。近年来，随着人们对血栓形成机制的不断深入了解，开发出了许多新的抗血栓药物，对血栓病的防治起到了积极的作用。

1血栓性疾病相关概念

1.1定义

血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，又称血栓栓塞性疾病。血栓形成是指在活体心脏或血管内由血液成分形成固体质块的过程，所形成的固体质块称为血栓，是在血液流动状态下形成的；血栓栓塞是指血栓由形成部位脱落，在随血流流动过程中部分或全部堵塞血管[1]。血栓可分为（1）白色血栓：发生于血流速度较快的部位，主要由血小板组成；（2）红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，主要由纤维蛋白和红细胞组成；（3）混合血栓：常常是某部位血栓不断形成的结果。（4）透明血栓：主要由纤维蛋白构成，一般发生于微循环小血管内，又称微血栓[2]。还可分为：动脉血栓、静脉血栓和微血管血栓。

1.2发病机制

按照1856年Virchow血栓形成理论，血管因素、血液理化性质改变、血流的改变与血栓形成有关。动脉血栓栓塞的起始病因是动脉受损或粥样硬化，斑块破溃引起血小板粘附聚集进而启动凝血过程。在斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝，分为获得性易栓症和遗传性易栓症。血管壁大多无明显病变，由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞，释放微颗粒，与组织因子结合，并与凝血因子Ⅶ结合，从启动凝血过程。主要表现为水肿和远端的栓塞[3]。微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。

2抗血栓药物的研究进展2.1抗血小板药物

主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应[5]。

2.1.1抑制血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）途径

阿司匹林。使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性，进而抑制血栓素A

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生成、阻止血小板聚集和释放反应。建议在需要即刻获得抗栓疗效的临床情况下（如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中）予150～300mg的负荷量，长期使用为100mg/d（75～150mg/d）[6]。

2.1.2二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂

噻吩吡啶类，如氯吡格雷（波立维）与噻氯吡定（抵克利得）。可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷酸腺苷（cydic adenosine monophosphate，cAMP）依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制ADP介导的GPⅡb/Ⅲa 受体活化和血小板聚集。对阿司匹林不能耐受或过敏者可选用氯吡格雷75mg/d；急性心梗患者予负荷量300mg，然后予75mg/d，对非介入治疗的患者至少应用1个月，而行PCI介入治疗的患者则需应用9～12个月[6]。

2.1.3提高cAMP浓度的药物

双嘧达莫（潘生丁）是磷酸二酯酶抑制剂，西洛他唑是选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。抑制磷酸二酯酶，升高cAMP浓度，抑制血小板聚集。西洛他唑对出血时间的影响最小，安全性最高，适用于噻氯匹定和氯吡格雷不能耐受的患者。

2.1.4血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂

阻断纤维蛋白原配体与GPⅡb/Ⅲa受体的结合可抑制血小板聚集，抑制血栓形成。（1）阿昔单抗（abeiximab）：1994年获FDA批准，是人-鼠嵌合单克隆抗体[7]。用于急性冠脉综合征和行PCI治疗的患者，先予0.25mg/kg静推，然后0.125μg/kg/min持续静滴12h，最大剂量10μg/min。（2）埃替巴肽（eptifibatide）：1998年在美国上市，是人工合成的环状七肽，含GPⅡb／Ⅲa受体特异识别的Lys-Glu-Asn序列（类似纤维蛋白原）。主要经肾脏排泄，半衰期1～1.5h[8]。用法：先予180μg/kg静推，然后2μg/kg/min持续静滴

作者简介：高亚玥（1978-），女，住院医师。

收稿日期：2009-02-20修回日期：2009-03-03

图1抗血栓药物作用机制示意图[4]

72h；PCI手术可术前先予135μg/kg静推，然后0.5μg/kg静滴，直至术后20~24h。不良反应主要表现为出血，大多数局限在血管穿刺处。其他不良反应有低血压等[9]。（3）替罗非班（tirofiban）：为化学合成的非肽类药，可抑制ADP、活化凝血酶，引起组织因子释放启动凝血[10]，故可防止出血。半衰期约2h，65％通过肾排泄。用法：先予0.4μg/kg/min静滴30min，然后0.1μg/kg/min维持滴注48~108h；PCI手术可先予10μg/kg在3min内推注，然后0.15μg/kg/min持续滴注36h。

2.1.5新型抗血小板药物的研究

血小板与胶原之间的相互作用是血小板粘附、聚集和活化的始动因素，也是研制新型抗血小板药物的主要靶点。血小板表面与胶原结合的受体至少有3类：GPIb/IX/V （通过vWF间接作用）；GPIa/IIa（血小板粘附的主要受体）；GPVI（介导血小板活化）。针对胶原-vWF-GPIb轴、胶原-GPVI轴为靶点的抗血栓药物研制正在进行[5]。

2.2抗凝药物

2.2.1肝素和低分子量肝素

（1）普通肝素（unfractioned heparin，UFH）：与抗凝血酶Ⅲ结合使其暴露出精氨酸反应中心，与活化的凝血因子结合并使其灭活，主要灭活Ⅱa和Ⅹa因子。分子量3000~ 30000Da，平均13000~15000Da，当1次给予100、400或800U/kg时，半衰期分别为1h、2.5h和5h，需按体重给药。深部皮下注射：首次5000～10000U，之后每隔8h8000～10000U或每隔12h15000～20000U；30000～40000U/d。静脉给药：先予80U/kg/h静脉注射，然后15~20U/kg/h持续静滴，每隔4~6h监测并调整APTT为正常的1.5~3倍[3]。

（2）低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）：有较强的抗凝血因子Ⅹa作用，而抗凝血因子Ⅱa 较弱。分子量1000~10000Da，平均5000Da，半衰期6~8h，经肾脏排泄。由于各商品剂的制备不同，使各种商品的平均分子量、抗Ⅹa∶抗Ⅱa比值不同。用于血透患者可于透析开始时，从血管通道动脉端注入5000AⅩaU；预防术后深部静脉血栓形成，术前1~2h2500AⅩaU皮下注射，术后皮下注射2500AⅩaU/d，连续5d。一般治疗剂量为750~ 1025U/10kg，多为2500～5000U皮下注射，2次/d，预防用药1次/d。无需监测内源性凝血活酶时间（APTT）。研究证实，LMWH用于治疗深静脉血栓伴或不伴肺栓塞的效果与使用UFH无差别，在深静脉血栓复发、大出血、死亡率等方面与UFH亦无差别[11]。

2.2.2选择性凝血因子Ⅹa抑制剂

（1）达那肝素（danaparoid）：是硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素三种葡萄糖胺聚糖组成的混合物。主要抑制凝血因子Ⅹa（抗Xa：抗Ⅱa=22：1）。半衰期24h，经肾脏排泄。用于预防或治疗肝素诱导的血小板减少症相关性血栓形成，预防血栓形成予750U皮下注射，2~3次/d；已有血栓形成则先予1500U（<60kg）、2250U（60~74kg）、3000U（75~90kg）、3750U（>90kg）静推，之后400U/h静滴4h、再以300U/h静滴4h、最后150~200U/h静滴，至少5d。监测血浆抗凝血因子Ⅹa浓度为0.5~0.8U/ml[12]。

（2）磺达肝素（fondaparinux）：是人工合成的戊糖抗凝剂，选择性抑制因子Xa（抗Xa：抗Ⅱa>100），半衰期17~ 20h，经肾脏排泄。用于预防术后深静脉血栓，每日皮下注射2.5mg[13]。

2.2.3直接凝血酶抑制剂

（1）重组水蛭素-来匹卢定（lepirudin）：从医用水蛭的唾液中提取出来、含65个氨基酸、分子量约7000Da、非可逆性的直接凝血酶抑制剂。半衰期60~90min，经肾脏排泄。无血栓形成的血小板减少症患者可予0.1mg/kg/h静滴；有血栓形成的血小板减少症患者先予0.4mg/kg静推，然后0.15mg/kg/h静滴。监测APTT为正常范围的1.5~2.5倍，血浆药物浓度0.6~1.4mg/ml。可产生抗水蛭素抗体，可