吡嗪酰胺处方工艺

吡嗪酰胺

吡嗪酰胺是一线抗结核病药物，主要用于慢性肺结核、发热、咳嗽、多痰等，我国结核病患者的总数仅次于印度而居世界第二位，但是我国在这方面的研究起步较晚，目前的生产工艺存在诸多不足之处。因此，加快这一产品的研究和开发，对提高人民的健康水平、促进我国的医药行业和化工行业的发展具有重要的意义。

一、吡嗪酰胺的理化性质

中文名：吡嗪酰胺（异烟酰胺）

中文别名：氨甲酰基吡嗪、吡嗪甲酰胺、异烟酰胺

结构式：

分子式：C5H5N3O

分子量：123.11

性状：吡嗪酰胺为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，味微苦。本品在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。熔点本品的熔点为188—192°C。

二、吡嗪酰胺的药理学性质

1、药理学

吡嗪酰胺对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，在pH5~5.5时，杀菌作用最强，尤其对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌是目前最佳杀菌药物。吡嗪酰胺在体内抑菌浓度12.5μg/ml，达50μg/ml可杀灭结核杆菌；在细胞内抑制结核杆菌的浓度比在细胞外低10倍，在中性、碱性环境中几乎无抑菌作用。其作用机制可能与吡嗪酸有关，吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，妨碍结核杆菌对氧的利用，而影响细菌的正常代谢，造成死亡。

2、药代动力学

口服后在胃肠道内吸收迅速而完全。广泛分布于全身组织和体液中，包括肝、肺、脑脊液、肾及胆汁。脑脊液内药浓度可达血浓度的87%~105%。蛋白结合率约10%~20%。口服2小时后血药浓度可达峰值，T1/2为9~10小时，肝、肾功能减退时可能延长。主要在肝中代谢，水解成吡嗪酸，为具有抗菌活性的代谢物，继而羟化成无活性的代谢物，经肾小球滤过排泄。24小时内以代谢物排出70%（其中吡嗪酸约33%），3%以原形排出。血液透析4小时可减低吡嗪酰胺血浓度的55%，血中吡嗪酸减低50%~60%。

3、不良反应

⑴以肝脏损害为常。剂量大、疗程长，肝脏毒性反应率高。

⑵关节症状：本品可促进肾小管对尿酸的重吸收，引起血清尿酸增加，少数患者(0.5%～1%)可致关节疼痛，波及手、足关节。

⑶有食欲减退、发热、畏寒、皮疹等过敏反应。

⑷有尿潴留作用。

⑸消化道：可引起食欲缺乏、恶心、腹痛、严重时呕吐，偶可引起溃疡病发作。

⑹肝脏：可引起肝脏损害，如氨基转移酶升高、肝大，长期大剂量应用时可发生中毒性肝炎，造成严重肝细胞坏死、巩膜或皮肤黄染(黄疸)和血浆蛋白减少。

⑺内分泌/代谢：可引起高尿酸血症，痛风性关节炎(表现为关节酸痛、肿胀、强直活动受限、血尿酸增加)。

⑻血液系统：偶可引起低色素性贫血与溶血反应。

⑼其他：可见异常乏力或软弱、畏寒。还可引起过敏反应，表现为药物热、皮疹、光敏反应等。

三、吡嗪酰胺片剂的合成工艺

【处方】

吡嗪酰胺10g

15%淀粉浆10～12g

HPMC 0.9g

硬脂酸镁0.8g

微粉硅胶 1.9g

滑石粉0.6g

制成片剂200片

【制备工艺】

⑴黏合剂（15%淀粉浆）的制备：称取淀粉6g于40ml蒸馏水中均匀分散，加热糊化，即得。

⑵取处方量吡嗪酰胺，加入淀粉浆适量制成软材，过16目筛制粒，颗粒于60℃干燥，取出，冷却至室温，过16目筛整粒，加入滑料(滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶)混匀后压片。

参考文献

（1）中华医学会结核病分会。中华结核病和呼吸杂志，2001，24：70-74 （2）任艳中国社区医师·医学专业半月刊2010年第15期：52

.（3）梅月志，杨莉明。中国现代药物应用2009年12月第3卷第24期：28-29

（4）莫子韶，胡欣，陆新虹等。中外医疗 2010 NO.10：62