拉米夫定片剂制备工艺研究

拉米夫定片剂制备工艺研究

目的筛选拉米夫定片剂处方，确定其最佳制备工艺。方法参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，采用单因素法筛选处方，优化制备工艺。结果优选出拉米夫定片剂的适宜处方为拉米夫定100 g、乳糖44 g、羧甲淀粉钠4.5 g、硬脂酸镁1.5 g，确定制备工艺为湿法制粒压片。制备的拉米夫定片剂照《中华人民共和国药典》2005年版片剂常规项目检查，均符合质量要求。结论拉米夫定片剂的处方组成合理，制备工艺切实可行，可满足工业化大生产的要求。

标签：拉米夫定；片剂；制备工艺；处方筛选

拉米夫定（LAM）是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物，最早用于治疗艾滋病（AIDS），后发现对乙肝病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）混合感染患者也有明显的抗HBV作用[1-4]。1998年底获美国FDA批准应用于临床，同年在我国上市广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗。拉米夫定可以有效地抑制乙肝病毒DNA复制，耐受性良好，是第一个正式进入临床治疗乙型肝炎病毒感染的口服核苷类药物。本研究制备了LAM片剂，为国内患者的HBV治疗提供新制剂。

1 仪器与试药

1.1 仪器

BP211D电子天平（德国赛多利斯）；TDP型单冲式压片机（上海天和制药机械厂）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；HP-1100型高效液相色谱仪（Agilent）；LB-812A型六管崩解仪（上海黄海药检仪器厂）。

1.2 试药

LAM原料药（自制）；LAM对照品（四川大学华西药学院药剂学实验室提供，纯度99.95%）；羧甲基淀粉鈉、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁均为药用辅料；乙酸（成都化学试剂厂）、乙酸铵（成都化学试剂厂）、甲醇（成都化学试剂厂）、浓盐酸（成都新都海兴化工试剂厂）。

2 方法与结果

2.1 含量测定方法的建立

照《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2005年版二部附录V D“高效液相色谱法”试验[5]。色谱条件与系统适用性试验：Diamonsil C18色谱柱（250 mm × 4.6 mm，5 μm），以0.2 mol/L醋酸铵溶液[用醋酸调节pH值至（3.8±0.2）]-甲醇（65∶35）为流动相；流速1.5 mL/min；进样量：20 μL；检测波长为270 nm；柱温：30℃。理论塔板数按拉米夫定计算不低于4 000。

取本品10片，置250 mL量瓶中，加水适量，充分振摇使拉米夫定完全溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5 mL，置100 mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取拉米夫定对照品适量，精密称定，加流动相制成每1 mL中含0.20 mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20 μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量，即得。有关物质含量按面积归一化法计算。

2.2 处方设计与筛选

2.2.1 制剂规格选择

拉米夫定（lamivudine，LAM，商品名为“贺普丁”），化学名为2’，3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶（2-deoxy-3-thiacytidine，3Tc），是一种核苷类抗病毒药。用药方式为口服，成人一次100 mg，每日1次。儿童的最佳剂量为3 mg/kg，每日1次，12岁后须用成人剂量[6]。参照临床常用给药剂量，拟定本品规格为100 mg/片。

2.2.2 处方设计与筛选过程

因本品为普通制剂，故选择常用辅料淀粉、乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉与主药按不同组合及配比组成基础方，进行试制，并考察其颗粒流动性、脆碎度、崩解时限、重量差异等指标[7-8]，对组方效果进行综合评价。试验结果表明：处方3优于处方1、2，其颗粒流动性良好，片重差异、脆碎度小，崩解时限在10 min以内，处方3样品较处方1、2更符合片剂要求，故确定处方3为本品的研究处方。见表1。

2.2.3 辅料与主药相互作用的研究

按《中国药典》2005年版二部附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则[5]，将原料药分别与乳糖、CMS-Na、淀粉、硬脂酸镁按一定比例混合（由于乳糖用量较大，故LAM与乳糖按1∶5的比例混合；其他辅料用量较小，故LAM与其他辅料按20∶1的比例混合），对所制样品进行了影响因素实验。

2.2.

3.1 高温实验取供试品置敞口培养皿中，于烘箱中60℃条件下放置10 d，于第10天取样测定，主要观测指标为性状、相关物质、含量测定，结果见表2。

2.2.

3.2 高湿试验取供试品置敞口培养皿中，置于装有饱和硝酸钾溶液密闭干燥器中（相对湿度92.5%，25℃）放置10 d，于第10天取样测定，主要观测指标为性状、相关物质、含量测定、吸湿增重，结果见表3。

2.2.

3.3 强光照射试验取供试品置敞口培养皿中，置4 500 Lx光照箱中放置10 d，于第10天取样测定，主要观测指标为性状、相关物质、含量测定，结果

见表4。

由表2～4可见，本品在高温、高湿、强光条件下稳定性较好，考察的各项指标均无明显变化，结果仍符合规定。但在高湿条件下吸湿增重较明显，提示本品贮存条件均应密封，防潮。

2.2.4 半成品的临界相对湿度的测定

因本品在水中溶解度较大，20℃时溶解度为70 mg/mL。在实验中也发现，拉米夫定具有一定的引湿性。因此，有必要对其临界相对湿度进行测定，以便为生产上更好地控制环境湿度提供依据[9]。将称量瓶分别放置于7个不同相对湿度的干燥器中，于（25±1）℃的恒温箱中放置，精密称定至恒重，加入本品压片前的颗粒，精密称定，继续放置再精密称定至恒重，计算不同相对湿度下的吸湿量，结果见表5。以表5中吸湿量（%）为纵坐标Y，相对湿度（%）为横坐标X作图，得半成品吸湿曲线，见图1。由图1可见，半成品临界相对湿度约为75%，故本品压片时生产环境相对湿度应控制在75%以下。2.2.5 详细制备工艺

本研究得到的拉米夫定片剂制备工艺流程为：（1）按处方量称取微晶纤维素，羧甲基淀粉钠（75%的处方量）和硬脂酸镁备用；（2）配制10%的淀粉浆备用；（3）将拉米夫定原料和乳糖，羧甲基淀粉钠混合，过120目筛3次，混匀。加入粘合剂适量制成软材，软材过18目筛，湿颗粒置烘箱中60～70℃干燥1 h，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁，及羧甲基淀粉钠（25%的处方量）混匀，根据颗粒收重，计算应压片重。（4）压制白片。

2.3 拉米夫定片剂的质量检查

根据处方筛选，本研究制得3个批次（040301、040302、040303）的供试品，并按照《中国药典》的各项方法检查对其进行了重量差异、崩解时限、溶出度和稳定性考察。

2.3.1 片重差异考察

照《中国药典》2005年版二部附录ⅠA片剂重量差异项下方法检查[5]，3批次的平均片重差异分别为（2.52±1.12）%、（2.38±1.15）%、（2.40±1.11）%，均不超过7.5%，符合规定。

2.3.2 崩解时限考察

照中《中国药典》2005年版二部附录ⅩA崩解时限检查法项下方法检查[5]，3批次的平均崩解时限分别为（8.06±2.21）min、（8.13±2.18）min、（8.08±2.20）min，均不超过15 min，符合规定。

2.3.3 溶出度考察