川崎病病因、诊断及治疗的研究进展

川崎病病因、诊断及治疗的研究进展

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种好发于5岁以下儿童的、以全身血管炎为主要病理改变的急性发热、出疹性疾病。急性冠脉综合症是KD的主要并发症，流行病学显示KD发病率呈逐年增高的趋势。为提高临床医师对KD的认识及早期诊治能力，本文就近年来该病的病因、诊断及治疗方面的研究作一综述。

标签：川崎病；感染因素；免疫学因素；遗传学因素

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种好发于5岁以下儿童的、以全身血管炎为主要病理改变的急性发热、出疹性疾病，其主要临床特征为发热、不同程度口腔黏膜改变、皮疹、眼结膜充血、手足指端改变等，可累及小血管、中等肌性动脉及全身各个脏器。急性冠脉综合症是KD的主要并发症，研究显示在未经及时诊治的KD患儿中，约15%～30%会发生冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成[1]。流行病学显示KD发病率呈逐年增高的趋势，并取代风湿热而成为小儿后天获得性心脏病的主要危险因素[2]。虽然经过多年的深入研究，但有关KD的确切病因至今未明，在一些诊断和治疗方法上也存在一定争议。为提高临床医师对KD的认识及早期诊治能力，本文就近年来该病的病因、诊断及治疗方面的研究作一综述如下。

1 病因学研究

1.1 感染因素

从发病特征、年龄段、时间、区域分布来看，KD呈自限性和低复发率、好发于5岁以下儿童和婴幼儿、季节性暴发及区域流行性等特点。因此，人们推测该病病原可能是自然界普遍存在的某一种或多种微生物。国外学者Benseler等[3]回顾性研究发现33%典型KD患儿存在感染，感染病原体为病毒或细菌；Suenage 等[4]对照研究后发现KD患者大便中链球菌致热外毒素（SPE）和中毒休克综合征毒素-1（TSST-1）检出率为70%，显著高于对照组，提示KD发病可能与链球菌和金黄色葡萄球菌感染密切相关。国内学者对此也进行的大量研究，汪霞等[5]对105例KD患者住院资料进行回顾性分析后发现，经免疫荧光法检测外周血清巨细胞病毒（CMV）特异性IgM、IgG后显示患儿有65.9%的CMV感染率，且证实CMV感染与冠状动脉损害（CAL）密切相关。不完全性KD常因其临床表现不典型而导致漏诊或延迟诊断，从而错过最佳治疗时机而影响预后。郑岩[6]采用巢式PCR法检测后发现不完全KD患儿中微小病毒B19（HPVB19）阳性检出率为47.5（29/61），显著高于典型KD患儿检出率的27.4%（46/166），且两组心脏彩超冠脉内径值存在明显差异，提示HPVB19与不完全KD有关，且该病毒感染后导致的冠脉病变更为严重。

从Meta系统评价结果来看，与KD发病相关的可能病原包括：金黄色葡萄球菌和A组链球菌（OR值=4.26，95%CI为2.54～7.16，P＜0.05），HPVB19（OR 值=6.58，95%CI为2.37～18.25，P＜0.05），支原体和衣原体（OR=3.41，95%CI

为1.99～5.84，P＜0.05），但仍需更多的大样本、随机对照研究来加以证实[7]。

1.2 免疫学因素

KD细菌超抗原致病学说首先是由Matsubara等[8]学者提出，认为超抗原是一组有别于普通抗原、具有强大的T淋巴细胞激活能力的病毒或细菌产物，在与淋巴细胞和抗原提呈细胞（MHC）结合后使靶细胞产生非特异性、不对称的免疫反应，并提出了超抗原作用是KD发病过程的一个共同属性。KD在临床表现上有与中毒性休克、猩红热、麻疹等由明确细菌或病毒引起的疾病存在共同之处，但KD具有这些疾病所没有的免疫系统异常激活现象，推测这种现象可能是由超抗原介导机制所导致，目前研究较多的是葡萄球菌肠毒素类（SE）中的TSST、SPE、表皮剥脱性毒素（ET）等。李晓辉等[9]采用双抗体酶联免疫吸附法（ELISA）检测KD患儿金黄色葡萄球菌和A组链球菌相关超抗原水平，并与感染性疾病患儿、正常儿童相比较后发现，KD患儿SPA、TSST-1水平明显高于其余两组，认为SPA、TSST-1所接到的超抗原反应可能与KD发病存在相关性。

有学者提出KD急性反应期是由普通抗原多诱导的免疫反应，其感染的最可能途径是感染源通过呼吸道或消化道黏膜而进入体内。超抗原能同时刺激CD8+和CD4+淋巴细胞增殖，但在川崎病急性期冠脉瘤管壁上的CD8+水平明显高于CD4+，提示川崎病也可能是由普通抗原所引起。研究显示，相比于急性期肺炎和急性期过敏性紫癜患儿，在急性期KD患儿外周血中CD15+淋巴细胞水平异常升高，差异有显著性，而且急性期KD患儿合并CAL者外周血中CD15+淋巴细胞表达率要明显高于无CAL者，经积极治疗后，恢复期KD患儿外周血中CD15+淋巴细胞表达则显著下降，与正常儿童无明显差异，提示CD15抗原可能与KD发病有关，并与KD病情进展或好转存在一定关联[10]。

1.3 遗传学因素

从流行病学研究来看，KD的发病在人种、区域等仍具有差异，亚洲人尤其是日本、韩国人发病率较高，白种人较低，而KD患儿同胞兄妹发病率明显高于普通儿童，双亲中有KD史的儿童患病率和复发率较普通儿童明显增高，这些资料均表明KD具有家族聚集倾向及遗传易感性。日本理化研究所在分析了近900例KD患者与正常人CASP3基因后发现，如该处存在单核苷酸多态性则KD发病风险提高1.4倍，认为基因CASP3只要发生微小差异则会导致KD发病风险大幅增高。国内钟芳芳等[11]采用SSP-PCR法分析了130例重庆地区汉族KH患儿信号传导和转录激活因子-3（STAT3）基因内含子11（rs2293152C/G和rs957970C/T）的单核苷酸多态性（SNP），并与健康儿童相比较，结果KD组患儿rs2293152C/G位点CC基因型频率显著增高（23.8% vs 10.2%），rs2293152C 等位基因分布频率也显著升高（45.4% vs 34.0%），但两组rs957970C/T位点基因型及等位基因分布频率无显著性差异，提示该地区汉族儿童中STAT3基因内含子11中rs2293152C/G位点多态性可能与川崎病易感性有关，进一步分析显示携带rs2293152C等位基因者更容易罹患HD。宿主遗传背景对KD的易感性影响的研究越来越受到人们重视，而大量研究也显示免疫应答相关基因与KD发病密切相关，基因遗传因素在KD的发病中扮演着极为重要角色。近年来越来越多关于