药物基因组学的原理与应用

（2）表型和基因型分析
基因型是指一个生物个体的全部遗传的组成，是不可见的，
只能通过遗传学分析来了解它。个体与个体之间的表型上存在
的差异，实际上反映了个体间基因型的差异。通过测定药物代
谢情况或临床结果可获得药物的代谢表型。基因型分析涉及
PCR、多重PCR、寡核苷酸连接分析、等位基因特异性扩增、质
谱分析、高密度芯片分析等一医学系ppt 列技术。
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药物基因组学研究的主要方法和技术
（3）连锁分析和关联分析
连锁分析 是用微卫星DNA对家系进行标记定型，根据家 系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因间的染色体图距， 根据疾病的合适遗传模式进行参数和非参数分析。
关联分析 是在不相关人群中寻找与疾病或药物反应相关 的染色体区域。在常见的复杂性疾病中，由于每个效应基因的 贡献较小，因此该法比连锁分析更有应用价值。
第六节 药物基因组学的原理与应用
一. 药物基因组学的介绍 1. 药物基因组学的诞生和发展
（1）诞生 早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导 致药物反应的个体差异，例如，红细胞中编码葡萄糖-6-磷酸脱氢 酶的基因发生变异，可使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性降低引起抗疟 药的溶血作用等。70年代末，杰弗里提出基因组中每100个碱基 中就会有1个出现变异。80年代后期，这些差异被引进药物遗传 学，并首次阐明了细胞色素P450酶系中的CYP2D6的基因多态性
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2．药物基因组学的概念、研究内容以及 研究任务
（1）概念 药物基因组学（Pharmacogenomics）是一门 研究遗传因素与药物反应相互关系的学科，以提高药 物疗效、安全性以及指导临床合理用药为目标，来研 究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基 因特性，以及基因变异所导致的不同患者对相同药物 反应的差异，并在此基础上研制、寻找新的药物或新 的用药方法的科学。
（4）药物效应图谱
是利用患者微量DNA来预测他们对某种药物的反应。目前
可以导致病人对药物的代谢出呈现快代谢和慢代谢两种不同的方 式。到20世纪末，由于分子生物学的发展、分子遗传学的发展和
人类基因组计划的顺利实施，人类基因的多态性不断被发现和证
实，人们认识到人体的许多基因都参与药物在体内的过程，药物
在体内的反应和代谢也涉及到多个基因的相互作用。基因多态性
导致了药物反应的多样性，并在药物遗传学基础上发展起来了药
酸发生变化，从而影响蛋白质的功能；二是调节区SNP(rSNP)改
变，使得基因的表达和调控发生变化，基因表达的量发生变化。
SNPs的检测分析大多基于PCR技术，主要有两种研究平台：一 是以荧光探针为检测标记，二是运用质谱仪确定特异寡核苷酸 微小的质量变化来验证SNPs。SNPs具有高密度、信息量大、适 于自动化操作的特点。
择药物的种类和剂量，实现真正意义上的“个体
化用药”，提高药物的特异性、有效性，降低和
避免不良反应，节约医疗保险费用，降低研发成
本等。
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（3）任务
药物基因组学的主要研究任务有以下四个 方面：一是根据基因组结构和传统药物的 作用靶点，确定新的药物的作用靶点，并 结合计算机辅助设计、组合化学及其他手 段进行新药高通量筛选；二是根据某些基 因多态性和表达谱的特异性改变其对药物 的敏感性，为个体化治疗提供依据；三是 根据与疾病相关的蛋白质的空间结构，寻 找药物的新作用靶点；四是进行药理作用 机制的研究。
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3. 药源自文库基因组学的研究步骤和方法
物基因组学的研究步骤一般是：首先明确药物作用机制， 确定与药物反应相关的基因产物(如受体或酶等)，而后确 定候选基因，并找出其多态性(如单核苷酸多态性)并确定 其功能和频率，最后通过临床试验，考察候选基因的变异 与药物反应间的联系。
药物基因组学主要应用基因组技术（如基因测序、统计遗 传学、基因表达分析等）来研究和开发药物；应用高效的 基因检测手段如聚合酶链反应(PCR)、凝胶电泳、荧光染 色高通量基因检测、等位基因特异性扩增等技术，来检测 一些与药物作用靶点或能影响药物作用、分布、排泄相关 的基因变异。DNA阵列技术、高通量筛选系统及生物信息 学等的发展，为药物基因组学研究提供了多种手段和思路。
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药物基因组学研究的主要方法和技术
（1）单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)
单核苷酸多态性是指同一位点的不同等位基因之间存在个
别单核苷酸的差异。SNP主要从2个方面可导致人类个体的多样
性：一是编码区SNP(cSNP)改变，使得基因表达产物中某些氨基
因多态性(包括药物代谢酶、药物转运体、药物作
用靶点的基因多态性)和对已有蛋白质的结构和功
能的研究，来针对性地合成药物，抑制与疾病有
关的蛋白质。药物基因组学研究决定药物吸收的
基因发生突变后对药物疗效和安全性的影响，研
究等位基因多态性与药物反应多态性之间的内在
联系，从而改变传统的“一个药物适合所有人”
的观点，根据基因的特性为某个群体甚至个体选
基因多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置 上存在差别(如单碱基对差别，或单基因、多基因以及 重复序列数目的差别)，这种差别出现的频率大于1%。 研究表明基因的多态性是造成药物反应个体差异的主 要原因。
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（2）研究内容
药物基因组学是在整个基因组水平上研究遗
传因素对药物治疗效果的影响，它主要基于对基
物基因组学，人类开始从基因组水平研究药物反应的个体差异。
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（2）. 药物基因组学的发展
目前，药物基因组学的发展就是将近几年在
研究人类基因组与功能基因组中发展的新技术 （如高通量扫描、生物芯片、高密度单核苷酸多 态性(SNP)、遗传图谱、生物信息学等）新知识， 融入到分子医学、药理学、毒理学等诸多领域， 并运用这些技术与知识从整个基因组层面系统地 去研究不同个体的基因差异与药物疗效的关系， 了解具有重要功能意义的和影响药物吸收、转运、 代谢、排泄的多态性基因，从而明确药理学作用 的分子机制以及各种疾病致病的遗传学机理，最 终达到指导临床合理用药、引导市场开发好药的 目的。