非小细胞肺癌免疫治疗新进展_郑州-中文版-final

背痛
恶心 胸痛 鼻咽炎 头痛 食欲减退
146(14.3)
140(13.7) 135(13.2) 128(12.5) 124(12.1) 109(10.6)
53(11.1)
39(8.2) 45(9.4) 44(9.2) 54(11.3) 44(9.2)
关节痛
108(10.5)
34(7.1)
Butts C, et al. 2013 ASCO Abstract 7500.
1:1
厄洛替尼：150mg/d + DC/CIK
J Immunother 2014 May;37(4):250-5
结论
• PFS: 厄洛替尼组 3.98 月 (95% CI, 3.56-4.40) 联合DC/CIK 组5.02 月 (95% CI, 4.32-5.72) (P=0.002) • OS :厄洛替尼 组 9.9 月 (95% CI, 9.1-10.6) 联合DC/CIK 组10.5 月 (95% CI, 9.6-11.4) (P=0.29) • 治疗前后CD3, CD4, 和 CD8水平 在联合治疗组有显著 差异 • 两组毒性无差异。
Cao XT， Nature，2008
癌症免疫
内容
• 肺癌的免疫相关单克隆抗体治疗进展 ---CTLA-4抑制剂 ---PD-1/PD-L1抑制剂
• 肺癌疫苗研究进展
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晚期黑色素瘤：Ipilimumab的疗效
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3/4级不良事件
L-BLP25 N=1,024 n(%)
1(0.1)
安慰剂 N=477 n(%)
0
肾上腺功能减退
自身免疫障碍 蝶形红斑 干眼症 突眼 甲状腺功能亢进 甲状腺功能减退 银屑病 Sjögren综合征
肾上腺功能减退
格林-巴利综合征
1(0.1)
0
溶血性贫血
0
1(0.2)
颞动脉炎
0
1(0.2)
L-BLP25 * * +BSC
皮下注射 疾病进展
R 2:1
*
安慰剂* * +BSC
• •
主要终点：OS * * * 次要终点：
– – – 至症状进展时间 (TTSP)； TTP(研究者评估) 安全性
•
分层因素
– – – – 初诊时IIIA vs. IIIB期 初始化疗/放疗 CR/PR vs. SD 同步 vs. 序贯放疗 地理区域
尚需回答的问题
•在进一步的临床研究中，应探索免疫治疗究竟用 在何时最佳：一线、二线抑或维持？ •哪种病理类型最适合：鳞癌、非鳞癌、抑或小细 胞肺癌？ •探寻更有效的疗效预测标志和疗效评价体系？
•与化疗，分子靶向治疗抑或免疫治疗的两两联合 孰优孰劣？
START：至症状进展时间 (次要终点)
Butts C, et al. 2013 ASCO Abstract 7500.
START：TTP (次要终点)
Butts C, et al. 2013 ASCO Abstract 7500.
START：不良事件汇总
不良事件 任何级别 严重 3/4级 L-BLP25 N=1,024 n(%) 938(91.6) 303(29.6) 342(33.4) 安慰剂 N=477 n(%) 432(90.6) 151(31.7) 171(35.8) L-BLP25组 发生率>10% 的不良事件 咳嗽 呼吸困难 乏力 L-BLP25 N=1,024 n(%) 338(33.0) 238(23.2) 197(19.2) 安慰剂 N=477 n(%) 133(27.9) 112(23.5) 102(21.4)
* 2周期的含铂化疗，放疗50Gy * * L-BLP组和安慰剂组在首剂3天前分别给予环磷酰 Butts C, et al. 2013 ASCO Abstract 7500. * *300mg/m2 * 分析人群排除试验暂停前 6个月内入组的患者 胺 或生理盐水
START: OS(主要终点）
Butts C, et al. 2013 ASCO Abstract 7500.
Butts C, et al. 2013 ASCO Abstract 7500.
Efficacy of Erlotinib Plus Dendritic Cells and CIKCells in Maintenance Therapy of Advanced NSCLC
厄洛替尼：150mg/d
• N=54 • 病理学证实的IIIB/IV期 NSCLC* • 接受4周期含铂两药方案化 疗方案，疗效无进展 • 可评估/可测量病灶
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PD-1/PD-L1抑制剂
Nivolumab治疗晚期NSCLC I 期临床试验疗效
剂量（mg/kg） 全部NSCLC 非鳞癌 1 3 10 鳞癌 1 3 10 总生存率, % (95% CI), pt at risk, n 鳞癌 非鳞癌 有效率 n/N (%) 20/122 (16) 11/73 (15) 1/18 (<6) 5/18 (28) 5/37 (14) 9/48 (19) 0/13 (0) 4/15 (27) 5/20 (25) 总生存 Mo (95% CI) 9.6 (7.4-13.7) 9.6 (5.3-13.7) 9.2 (5.3-NR) NR (5.2-NR) 7.2 (4.6-10.1) 9.2 (7.6- NR) 8.3 (3.2-NR) NR (6.7-NR) 10.5 (8.6-NR)
START：可能与免疫相关的不良事件
1/2级不良事件
L-BLP25 N=1,024 n(%) 1(0.1)
1(0.1) 0 4(0.4) 1(0.1) 1(0.1) 8(0.8) 3(0.3) 1(0.1)
安慰剂 N=477 n(%) 0
0 1(0.2) 1(0.2) 0 2(0.4) 6(1.3) 1(0.2) 0
1 Yr 2 Yr
44 (27-61), 8 44 (27-61), 3
41 (28-53), 16 17 (0-42), 1
抗PD-1（BMS-936558）和抗PD-L1（BMS-936550）疗效
抗体
入组病 人数
ORR
95%CI
6个月PFS 率
95%CI
Anti-PD-1
wenku.baidu.comNSCLC
鳞癌 非鳞癌 未知
Vansteenkiste J, et al, JCO, 2013
START：Tecemotide(L-BLP25)免疫治疗 不可切除III期NSCLC的III期研究
多中心、随机、双盲研究
筛查 每周治疗×8周 每6周治疗 生存随访
不可切除III期NSCLC 一线放化疗后未进展* ECOG PS 0-1 初始治疗后4～12周内随机分组 N=1513
白癜风 任何1/2级不良反应
1(0.1) 21(2.1)
0 11(2.3)
任何3/4级不良反应
2(0.2)
2(0.4)
Butts C, et al. 2013 ASCO Abstract 7500.
START：结论
• START研究显示，NSCLC一线放化疗后L-BLP25 维持治疗，未达到OS显著获益的主要终点。 • 在预设的初始同步化疗/放疗亚组(N=806)中， 观察到L-BLP25的OS获益可达10.2个月 (HR=0.78; 95%CI=0.64-0.95) • L-BLP25治疗耐受性良好，未观察到明显的免 疫相关毒性反应。 • 尚需进一步的研究验证START研究结果。
导致死亡
注射部位反应 任何级别 3/4级 流感样症状 任何级别 3/4级
46(4.5)
L-BLP25 (N=1,024) 176(17.3) 0(0) L-BLP25 (N=1,024) 391(38.2) 15(1.5)
35(7.3)
安慰剂 (N=477) 56(11.9) 0(0) 安慰剂 (N=477) 158(33.1) 8(1.7)
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总共53例患者中80%肿瘤缩小 客观缓解率53%
N Engl J Med 2013 Jul 11;369(2):122-33
内容
• 肺癌的免疫相关单克隆抗体治疗进展 ---CTLA-4抑制剂 ---PD-1/PD-L1抑制剂
• 肺癌疫苗研究进展
总生存、无病间期、无病生存期无显著差异
非小细胞肺癌免疫治疗新进展
王洁
北京大学肿瘤医院
肺癌的驱动基因谱
肺腺癌
肺鳞癌
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Presented By Giorgio Scagliotti, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting
三位肿瘤免疫学专家获2011年诺贝尔生理学/医学奖
免疫功能的平衡类似于中医的 阴阳学说
76
18 56 2
18
33 12 1
11-29
113-59 5-24
26
33 12 NR
18-36
12-55 11-34
Anti-PD-L1
NSCLC
鳞癌 非鳞癌
49
13 26
10
8 11
3-22
0-36 3-26
31
43 26
17-45
15-71 10-42
Brahmaer J.et al. NEJM, 2012 Topalian SL. et al. NEJM,2012