阿司匹林性哮喘的发病机理与临床治疗

阿司匹林性哮喘的发病机理与临床治疗
徐红冰 刘皋林
(上海交通大学附属第一人民医院临床药理研究室., 上海 .200080)
摘要: 阿司匹林性哮喘（AIA），病因复杂，大多数证据指向花生四烯酸的代谢异常。

关于其发病机理已有许多理论，气道慢性炎症、环氧化物通道、转轨假说等，其实质都是环氧化酶被抑制，最终因白三烯等炎性介质的代谢异常而导致哮喘的发生。

LTC4S基因遗传多态性证明，在第一个密码子上游第444位核酸发生了A至C的易位。

即携带C444等位基因的人群产生了较多数量的白三烯，更易发展成AIA。

AIA患者一般病情严重，治疗应包括吸入可的松、β
-受体激动剂及白三烯调节因子等疗法的联合应用。

最新开发的COX-2抑制剂对
2
AIA患者更加安全。

本文就AIA发病机理、临床诊疗进展做一综述。

关键词: 阿司匹林性哮喘；环氧化酶；花生四烯酸；白三烯；药物治疗
一百多年来，由于阿司匹林和其他非甾体抗炎药物（NSAIDs）的解热、镇痛、抗炎、抗凝作用，使其在临床上得到了广泛的应用。

但其不良反应常常限制了临床治疗作用，服用以阿司匹林为代表的解热镇痛药，常发现少数患者数分钟至数小时（一般为0.5-2h）会出现一些过敏样不良反应，表现为急性血管性水肿、荨麻疹、鼻炎、鼻窦炎和支气管哮喘等[1]，统称为阿司匹林性哮喘（aspirin induced asthma ，AIA）。

1967年，Samter和Beers首先描述了由阿司匹林引起的特异性反应、鼻息肉、支气管哮喘三联症，因此也称作者简介: 徐红冰: 主任药师,上海交通大学附属第一人民医院临床药理研究室,研究方向临床药学。

刘皋林,博士, 教授,博导, 上海交通大学附属第一人民医院临床药理研究室, 研究方向临床药理
为“Samter综合症”[2]。

根据美国心肺血液病研究院及WHO的工作报告，全球范围内AIA患病率占哮喘总数的4%~28%，以中年女性为多。

本文就AIA的临床诊疗及发病机理的最新进展，作一综述。

1 临床特征及诊断
AIA呼吸系统临床表现主要有三种类型，哮喘基础型、发作型和鼻炎基础型。

哮喘基础型：患者在首次阿司匹林哮喘发作之前就已有支气管哮喘。

患者在不用阿司匹林类药物时，哮喘也常有发作，但每次使用阿司匹林后，哮喘必发作且症状明显加重。

本型患者女性多于男性，比例为2：3。

哮喘发作型：患者原无哮喘病史，哮喘的第一次发作系由应用阿司匹林或其它解热镇痛药引起。

哮喘一旦发作，以后的发作也可由别的原因引起，而尤以应用阿司匹林引起的最为严重，此类型比较少见。

鼻炎基础型：此类型较少见。

患者先有常年变应性鼻炎、鼻窦炎、或鼻息肉，在此基础上又发生了 AIA。

AIA首先出现的症状可能是鼻炎，表现为浆液性鼻分泌物增多。

症状出现于服用阿司匹林数小时后，第一次发病后常有一段间歇期；当再次口服同一药物出现症状后，则呈常年性发病。

除上述症状外，常表现为双侧性、持续性鼻塞，并有嗅觉减退或消失。

应用减充血剂和抗组胺药常无效，而停用阿司匹林和应用皮质激素可能有效。

鼻腔检查可见增殖性鼻炎和鼻窦炎。

大约在鼻炎发病5-10年后出现鼻息肉和支气管哮喘，鼻息肉为双侧、多发性；哮喘属内因性，发作一般较严重。

当鼻息肉形成和(或）支气管哮喘发作后，停用阿司匹林对症状的改善常无明显效果[2]。

虽然典型的临床表现是诊断AIA的重要依据，但一般认为诊断AIA的金标准应根据口服或吸入阿司匹林的激发试验。

激发剂量可根据患者提供的反应严重程度估计，一般用2mg是安全的。

在激发前和激发后4h做肺功能测
量，如第一秒用力呼气容积（FEV 1）或最大峰流速（PEFR ）在激发后下降20％以上即为阳性反应。

若2mg 激发为阴性，可再用20mg 激发，若仍为阴性，即可否定AIA 。

激发时应做好哮喘严重发作的抢救准备。

阿司匹林鼻腔激发试验也具有较高的灵敏度、特异性和安全性。

采用定量雾化吸入赖氨酸阿司匹林，每隔30min 依次吸入一次，剂量为1，2，4，8，16和32mg ，吸入后0.2和30min 各测FEV 1，如FEV 1下降≥20％，即为阳性反应
【3】。

2 发病机理
2.1 过敏机制 AIA 患者因阿司匹林或NSAIDs 激发的临床症状常令人联想到高敏反应，可能存在潜在的抗原-抗体机制。

然而大量研究不支持其为药物超敏反应：（1）AIA 患者中特异性个体并不比一般人群中高；(2）变应性鼻炎和支气管哮喘患者中仅有少部分合并AIA ；（3）没有查到特异性阿司匹林抗体；（4）结构与阿司匹林相似的水杨酸钠并不引起哮喘发作，而结构不同的安乃近、氨基比林、消炎痛、布洛芬等却可触发哮喘，且常常是因首次使用而发病[4]。

2.2气道慢性炎症 AIA 患者表现为气道持续性炎症，以嗜酸性粒细胞增多、气道上皮受损、细胞因子产生及黏附分子上调为特征。

通过AIA 患者支气管活检标本可以看出，AIA 患者中嗜酸性粒细胞是正常黏膜支气管活检标本的15倍[5]。

AIA 的典型特征表现为气道组识嗜酸性粒细胞渗透。

对支气管活检的免疫组化标本进行分析可以看出嗜酸性粒细胞为包含白三烯LTC 4合成酶的主要细胞[6]。

AIA 患者气道持续性炎症可能由非IgE 介导的对内生抗原和病毒反应引起。

这一可能的机理通过发现免疫标志物IgG 4的合成增加及与AIA 相关的人白细胞抗原的增加而被证实。

2.3环氧化物通道 环氧化酶（COX ）是花生四烯酸（AA ）转化成前列腺素（PG ）过程中的限速酶。

其有三种异构体形式存在，COX －1、COX-2和COX-
3。

COX －1为一保护性酶，负责产生生理活性的PGs ，而COX －2，在炎症状态下产生，负责产生引起疼痛和发热的病理性的PGs 。

COX –3是最新被认识的COX-1异构体，功能尚不清楚【7】。

PG 的产生包括几个阶段：通过磷脂酶A 2介
导，磷脂膜对AA 的通透性发生了改变，再由COX 调控，AA 转化为PGH 2【8】。

经
过长期研究，人们认识到气道炎症细胞产生炎症性的PG ，包括PGD 2和PGF 2α，而气道结构细胞中的上皮细胞及平滑肌细胞，产生了保护性的PG ，如PGE 2[9]。

在哮喘气道功能调节方面，PG 有许多潜在的功能。

他们可以进一步分成刺激型的PG ，如PGD 2、PGF 2α、血栓烷素，可使支气管痉挛。

抑制型的PG ，如PGE 2
【10】，可使支气管松弛。

在正常情况下，两者处于平衡状态，不引起哮喘发作。

PGE 2在其他炎症系统中，有重要的调节作用：（1）通过抑制5-脂氧化酶（以下简称5－LO ）减少白三烯的生物合成；（2）抑制由病毒慢性感染所导致的胆碱异常转运
；（3）阻止肥大细胞脱颗粒；（4）吸入给予AIA 患者PGE 2，或口服PGE 2类似物，可阻止阿司匹林诱发的支气管痉挛并抑制尿中白三烯LTE4的升高。

Szczeklik 等[11]第一个提出某些NSAIDs 抑制PG 生物合成的能力与AIA 的关系，形成了AIA 的环氧化酶理论[11]。

2.4转轨假说 阿司匹林等NSAIDs 诱发的支气管哮喘被认为是由于抑制了AA 代谢的COX 通路，阻止其代谢生成PG ，从而转向5-脂氧合酶（LO ）途径，生成白三烯C 、D [12]。

Schafer 等观察了经赖氨酸－阿司匹林激发支气管试验的AIA 患者、对照组二组外周血中二十烷酸（花生四烯酸衍生物）的水
平。

发现在AIA组基础PGE2水平明显降低，而白三烯肽（pLT）水平升高，即前炎性物质相对过量产生（见图）[13]。

花生四烯酸
4
4
炎性物质
图：阿司匹林哮喘的转轨学说
白三烯是在哮喘状态下释放的一种强烈生物活性物质，为一直接的支气管收缩剂和前炎症性物质，其在慢性哮喘的病理过程中起调节作用，包括炎症细胞的积聚、血管渗漏等。

在AIA患者中，COX被抑制，释放大量的白三烯。

研究AIA患者支气管活检和支气管肺泡灌洗液表明，嗜酸性细胞是白三烯的重要来源，其具有快速产生大多数白三烯的能力。

进一步研究发现：AIA 患者不仅存在更多数量的嗜酸性细胞，而且这些嗜酸性细胞由于过度表达5-LO是唯一具备释放大量白三烯的细胞群[14-15]。

肥大细胞是AIA患者中另一重要
的炎症细胞，其不仅能产生白三烯，而且能调节其他炎症介质如组胺和PGD
2的产生和释放，在AIA中发挥作用。

合成酶，其基因位于染色体5q位上，含IL-产生白三烯的终端酶是LTC
4
3、IL-
4、IL-5及粒性白细胞-巨嗜细胞刺激菌群因子【16】。

从AIA患者支气管
合成酶的表达是健康对照组的19倍【17】。

AIA患者生物样生物样品采样，LTC
4
合成酶表达增加与吸入赖氨酸阿司匹林诱发支气管高敏反应相关本中，LTC
4
【18】，即AIA患者LTC
合成酶表达增多是阿司匹林性哮喘的病理生理基础，这
4
为AIA临床检测的明确指征。

2.5 LTC4合成酶的基因多态性LTC4合成酶的基因多态性可能是由于上游基因的调节。

此酶的启动区域是复杂的，具有多肽性，即使在同一细胞水平，其表达也是多样的，与许多转录增强因子相互作用。

LTC
合成酶出现在嗜酸性
4
粒细胞和肥大细胞中。

LTC
S基因启动区域第一个密码子上游的第444位核
4
酸，形成了A至C的易位。

与健康对照组相比，AIA患者含C444等位基因更加常见，因而含C444等位基因的人群患AIA的危险因素增加了约4倍。

在携带C444等位基因的AIA患者血液嗜酸性粒细胞中，LTC
合成酶表达上调，基
4
因转录显著增加 [19]。

虽然，在基础水平，LTC4S的多肽性与尿液中分泌的LTE4没有相关性，但在携带C444等位基因的人群中，经阿司匹林激发，尿液中LTE4分泌显著增加[20]。

由此可推断，由于LTC
合成酶的诱导作用，增强了
4
哮喘患者对NSAIDs产生的不良反应。

基因研究显示具有LTC4S多肽性的人群产生了较多白三烯，更易发展成AIA.[21]。

AIA患者其C444等位基因出现的频率比正常人明显增高。

多变的C等位基因携带者患哮喘的青少年比例明显高于携带野生A纯合子的人数。

2.6 神经内分泌通路有研究发现，AIA患者，白天所分泌的腿黑色素水平较低，这是一个复杂的血小板膜受体病理机制，并且为一对外源性褪黑色素及阿司匹林的病理反应。

褪黑色素水平下降导致了褪黑色素对5-LO及氮、氧合成酶的抑制活性下降，增加了血小板的聚集和活性，结果导致了白三烯的上升。

进一步研究认为，褪黑色素水平的下降增加了血小板对阿司匹林的敏感性，即使是抑制COX-1的最小的阿司匹林剂量，也可导致花生四烯酸代谢通路的转轨，导致白三烯上升。

这一新的发病机理的提出，开始通过使用生物肽调节因子来纠正褪黑色素的水平，治疗AIA[22]。

3 治疗
防止AIA最好的办法是绝对禁用阿司匹林或非甾体抗炎药。

有关AIA的治疗通常可按诊治哮喘进行[23]，轻症可口服或注射茶碱类药物，并配-受体激动剂，重症需要应用皮质激素控制上、下呼吸道的症状。

在所有合β
2
哮喘诊疗指南中【24】，可的松的吸入疗法（ICS）是一线诊疗方案，其可以与其-受体激动剂联合使用，主要针对慢性哮喘、单用ICS不能控
他长效吸入型β
2
制的患者。

来自临床的证据已显示白三烯调节因子在AIA治疗中的作用，且具有抗炎、和扩张支气管的双重作用。

目前具有调节LT作用的药物有两类，白三烯受体拮抗剂和5-LO抑制剂。

已上市的药物有通过阻止5-LO而抑制LT生物合成的药物苯噻羟脲（Zileuton，齐留通），或通过阻止LT1特异性受体而抑制其生物合成的药物扎鲁司特（Zafirlukast，安可来）、孟鲁司特（Montelukast，顺尔宁）和普仑司特（Pranlukast）。

苯噻羟脲可改善肺功能、减少抢救药物的使用、改善阿司匹林诱发的三联症，对AIA起辅助治疗作用。

服用孟鲁司特显示出对第1秒呼出气流量（FEV1）、最大峰流速
（PEFR）和哮喘特别相关的生活质量都有改善，并使疾病的恶化程度降低了54%，与正常安慰组相比，减少了支气管扩张剂的使用【25】。

扎鲁司特阻断了肺部慢性炎症过程，改善了AIA患者的肺活量和临床症状，这与尿中LTE4分泌水平下降相关【26】。

普仑司特能抑制AIA患者痰中嗜酸性阳离子蛋白（ECP，由嗜酸性细胞释放的一种炎性介质）水平的上升，降低阿司匹林诱发的不良反应。

虽然多项研究显示治疗前使用白三烯受体拮抗剂可以减轻所有病人阿司匹林诱发的鼻息肉及支气管反应【25】，但最新研究显示在口服阿司匹林激发试验中，其仅仅使诱发于上、下呼吸道的反应，转为上呼吸的反应。

对于严重患者来说，与ICS联合治疗，白三烯受体拮抗剂可作为辅助治疗手段在长期的维持治疗中是有效的。

为了预防危及生命的反应发生，AIA患者应避免使用阿司匹林及其他NSAIDs，包括该类药物的缓、控释制剂。

因结构性COX-1不阻断保护性的前列腺素PGE
的合成，理论上COX-2抑
2
制剂对AIA患者是安全的。

在开发选择性COX-2抑制剂方面已取得了进展，已开发了能够被很好地耐受的高效、专一的COX-2抑制剂【27】。

据报道，色苷酸钠可预防AIA发作，其机制与支气管高敏状态的改善有关【28】。

经一周的色苷酸钠治疗，与安慰剂组和基础水平组相比，患者的症状有所改善，血、痰样本中嗜酸性粒细胞记数明显下降。

据报道，长效β
-受体激动剂沙美特罗（salmeterol）可预防AIA，对
2
AIA患者而言，沙美特罗有效地阻止了支气管对吸入性赖氨酸-阿司匹林的反应【29】。

同时可降低由阿司匹林诱发的尿液中LTE4、PGD-M（尿液中PGD
的主
2
要代谢产物）的分泌。

这显示了沙美特罗对白三烯的直接抑制作用，特别是对那些AIA患者。

另一种方法是通过阿司匹林脱敏疗法，使患者耐受阿司匹林。

小剂量逐步递增口服阿司匹林剂量，2-3天后，患者就可耐受400-650mg的阿司匹林量。

其机制可能是由于LT
受体的下调【30】，导致了呼吸道对LTE4反应性降
1
低。

阿司匹林诱发AIA很可能是由于抑制了COX，继发性地引起了由于抑制了PGE2，导致5-LO的释放。

未来治疗策略是针对抑制5-LO而研制的一系列抗炎化合物。

Licofelone（ML3000）是一种5-LO和COX的平衡性抑制剂，在各种模型的动物实验中，对急慢性炎症、疼痛、发热和哮喘都已显示出有效的活性[31]。

另一个可供选择的方式是使用亚硝基阿司匹林（NO-阿司匹林衍生物）。

NO-阿司匹林在体内可抑制5-LO、COX-1活性，AIA患者可以更好地耐受[32]。

对AIA的病理、生理已取得了许多认识，但仍存在许多未解决的问题。

对COX异构体作用、脂氧合酶通路和有关产物在调节呼吸道功能方面的作用等尚需作进一步的研究。

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