PPI的代谢与基因多态性PPT课件
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20世纪末
随着分子生物学、分子遗传学的发展和人类基因组计划的顺利实施，人 类基因的多态性不断被发现和证实，人们认识到人体许多基因参与药物 的体内过程，某一药物在体内的反应和代谢涉及到多个基因的相互作用
许力. 国外医学药学分册. 2006; 33(6):441-4.
基因多态性研究的重要作用
为患者设计最为 理想的用药方案
• CYP2C19酶约占CYP450酶的20%，CYP2C19酶的活性 主要受基因多态性的影响
CYP2C19的基因多态性：4种表型
现已发现CYP2C19基因至少存在14种突变基因、30种等位基因 根据人群中CYP2C19编码的功能酶水平不同可分为4种表型
超强代谢型(UM)
强代谢型(EM)
中间代谢型(IM)
基因多态性影响PPI的药代动力学和抑酸作用
CYP2C19基因型对PPI AUC的影响
PPI 奥美拉唑 艾司奥美拉唑 兰索拉唑 雷贝拉唑 泮托拉唑
人们发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，特别是药物代谢酶基 因的差异可引起药物的不良反应，如：
－ 胆碱酯酶基因引起的胆碱酯酶缺乏，可使琥珀胆碱的肌松作用时间延长 － 抗疟药物治疗时的溶血现象与红细胞中编码葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的基因有关 － 周围神经病变的病人对异烟肼的反应差异与编码药物乙酰转移酶的基因有关
基因型 wt/wt
比例(亚洲人) 30%-40%
比例(白种人) 70%
HetEM
wt/27%
PM
m1/m2
13%-23%
3%-5%
HomEM：纯合子强代谢型；HetEM：杂合子强代谢型；PM：弱代谢型； PPIs：质子泵抑制剂；wt：野生型等位基因；m1/m2：突变型等位基因
PPI的代谢与基因多态性
——关注CYP2C19
主要内容
01 章节 PART 基 因 多 态 性 与 P 4 5 0 酶 02 章节 PART 基 因 多 态 性 对 质 子 泵 抑 制 剂 的 影 响 03 章节 PART 艾 司 奥 美 拉 唑 代 谢 特 点
基因多态性的研究历史
20世纪50年代
兰索拉唑
CYP2C19
CYP3A4 CYP2C19
CYP3A4
奥美拉唑
艾司 奥美拉唑
CYP2C19
CYP3A4
5-羟基兰索拉唑 兰索拉唑砜
CYP2C19
CYP3A4 CYP2C19
CYP3A4
泮托拉唑
雷贝拉唑
5-羟基奥美拉唑 奥美拉唑砜
CYP3A4
CYP2C19
奥美拉唑羟基砜
CYP2C19
CYP3A4 CYP2C19
2005年12月 2007年11月 2009年7月 2009年8月 2009年11月
患者再次胸痛，但冠脉造影显示无支架内狭窄
患者长时间的缺血性胸痛，非ST段抬高型心肌梗死，冠脉造影显示支 架内血栓，再次进行动脉扩张并植入药物洗脱支架
患者再次胸痛，支架内血栓，并进行相应处理
进行CYP2C19基因型检测，结果显示患者为*2/*2 纯合子，意味着氯吡 格雷弱代谢型，患者停止服用氯吡格雷，改为普拉格雷
抗肿瘤药
环磷酰胺、异环磷酰胺
中药
白芷
张平平等. 齐鲁药事. 2009; 28(6):352-5.
CYP2C19酶是所有PPI的基本代谢途径
不同PPI经CYP2C19和CYP3A4代谢的比例及代谢途径不同
5-氧代去甲基 3-羟基 奥美拉唑 奥美拉唑
5-氧代去甲基 3-羟基艾司 艾司奥美拉唑 奥美拉唑
提高疗效 缩短疗程 减少毒副作用 降低医疗费用
许力. 国外医学药学分册. 2006; 33(6):441-4.
药物代谢酶的基因多态性
基因多态性
• 基因的多态性最常见的形式是单核苷酸多态性，即同一 位点的不同等位基因之间个别核苷酸的差异或只有小的 插入、缺失等
• 这些多个等位基因中的任何一对的发生频率在1%以上， 即可称为单核苷酸多态性
Kuo C H, et al. World Journal of Gastroenterology.2014; 20(43):16029-16036.
主要内容
01 章节 PART 基 因 多 态 性 与 P 4 5 0 酶 02 章节 PART 基 因 多 态 性 对 质 子 泵 抑 制 剂 的 影 响 03 章节 PART 艾 司 奥 美 拉 唑 代 谢 特 点
多种经CYP2C19酶代谢的药物受基因多态性影响
经CYP2C19酶代谢的药物
种类
经CYP2C19代谢的药物
抗癫痫药
S-美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸
质子泵抑制剂
奥美拉唑、雷贝拉唑
抗抑郁药
丙米嗪、氯丙米嗪、阿米替林、西酞普兰
镇静、催眠药
地西泮、去甲地西泮
抗疟疾药
氯胍、氯二胍
降血糖药
甲苯磺丁脲
抗真菌药
伏立康唑
5-羟基艾司 艾司
奥美拉唑 奥美拉唑砜
去甲基 泮托拉唑砜
泮托拉唑
CYP3A4
CYP2C19
磺基转移酶
去甲基 雷贝拉唑
CYP3A4
非酶 代谢
雷贝拉唑砜
艾司奥美拉唑羟基砜
泮托拉唑去甲基 硫酸盐
雷贝拉唑 硫醚
箭头的粗细代表经不同酶代谢的不同比例
Sugimoto M, et al. Clin Exp Gastroenterol. 2012; 5:49-
4种表型
弱代谢型(PM)
正常人群对药 物的代谢
李小雯等. 中国新药与临床杂志. 2013; (10):775-779.
CYP2C19的基因多态性对临床的影响：病例
47岁患者，在2005年1月诊断为劳累性心绞痛，右侧冠状动脉闭塞及80%的钝缘狭窄
2005年2月
患者行PCI手术，植入药物洗脱支架，开始服用氯吡格雷
患者检查结果显示无局部缺血
Dick RJ, et al. Heart Lung Circ. 2011; 20(10):657-8.
亚洲与欧美人群CYP2C19基因表型占比不同
白种人以强代谢型为主，而亚洲人弱代谢型和中间代谢型比例，较白种 人更高，不同表型均有较高比例，可能受基因多态性影响更大
HomEM
1. 许力. 国外医学药学分册. 2006; 33(6):441-4. 2. 梁艳. 武警医学. 2014; 25(5):529-532. 3. 徐晓晨等. 中国现代医生. 2018; 56(1):165-8.
药物代谢酶的基因多态性：CYP450酶
• 细胞色素P450酶系(CYP450)是人体内参与药物代谢的 主要酶，约参与临床70％～80％的药物代谢的I期反应
随着分子生物学、分子遗传学的发展和人类基因组计划的顺利实施，人 类基因的多态性不断被发现和证实，人们认识到人体许多基因参与药物 的体内过程，某一药物在体内的反应和代谢涉及到多个基因的相互作用
许力. 国外医学药学分册. 2006; 33(6):441-4.
基因多态性研究的重要作用
为患者设计最为 理想的用药方案
• CYP2C19酶约占CYP450酶的20%，CYP2C19酶的活性 主要受基因多态性的影响
CYP2C19的基因多态性：4种表型
现已发现CYP2C19基因至少存在14种突变基因、30种等位基因 根据人群中CYP2C19编码的功能酶水平不同可分为4种表型
超强代谢型(UM)
强代谢型(EM)
中间代谢型(IM)
基因多态性影响PPI的药代动力学和抑酸作用
CYP2C19基因型对PPI AUC的影响
PPI 奥美拉唑 艾司奥美拉唑 兰索拉唑 雷贝拉唑 泮托拉唑
人们发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，特别是药物代谢酶基 因的差异可引起药物的不良反应，如：
－ 胆碱酯酶基因引起的胆碱酯酶缺乏，可使琥珀胆碱的肌松作用时间延长 － 抗疟药物治疗时的溶血现象与红细胞中编码葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的基因有关 － 周围神经病变的病人对异烟肼的反应差异与编码药物乙酰转移酶的基因有关
基因型 wt/wt
比例(亚洲人) 30%-40%
比例(白种人) 70%
HetEM
wt/27%
PM
m1/m2
13%-23%
3%-5%
HomEM：纯合子强代谢型；HetEM：杂合子强代谢型；PM：弱代谢型； PPIs：质子泵抑制剂；wt：野生型等位基因；m1/m2：突变型等位基因
PPI的代谢与基因多态性
——关注CYP2C19
主要内容
01 章节 PART 基 因 多 态 性 与 P 4 5 0 酶 02 章节 PART 基 因 多 态 性 对 质 子 泵 抑 制 剂 的 影 响 03 章节 PART 艾 司 奥 美 拉 唑 代 谢 特 点
基因多态性的研究历史
20世纪50年代
兰索拉唑
CYP2C19
CYP3A4 CYP2C19
CYP3A4
奥美拉唑
艾司 奥美拉唑
CYP2C19
CYP3A4
5-羟基兰索拉唑 兰索拉唑砜
CYP2C19
CYP3A4 CYP2C19
CYP3A4
泮托拉唑
雷贝拉唑
5-羟基奥美拉唑 奥美拉唑砜
CYP3A4
CYP2C19
奥美拉唑羟基砜
CYP2C19
CYP3A4 CYP2C19
2005年12月 2007年11月 2009年7月 2009年8月 2009年11月
患者再次胸痛，但冠脉造影显示无支架内狭窄
患者长时间的缺血性胸痛，非ST段抬高型心肌梗死，冠脉造影显示支 架内血栓，再次进行动脉扩张并植入药物洗脱支架
患者再次胸痛，支架内血栓，并进行相应处理
进行CYP2C19基因型检测，结果显示患者为*2/*2 纯合子，意味着氯吡 格雷弱代谢型，患者停止服用氯吡格雷，改为普拉格雷
抗肿瘤药
环磷酰胺、异环磷酰胺
中药
白芷
张平平等. 齐鲁药事. 2009; 28(6):352-5.
CYP2C19酶是所有PPI的基本代谢途径
不同PPI经CYP2C19和CYP3A4代谢的比例及代谢途径不同
5-氧代去甲基 3-羟基 奥美拉唑 奥美拉唑
5-氧代去甲基 3-羟基艾司 艾司奥美拉唑 奥美拉唑
提高疗效 缩短疗程 减少毒副作用 降低医疗费用
许力. 国外医学药学分册. 2006; 33(6):441-4.
药物代谢酶的基因多态性
基因多态性
• 基因的多态性最常见的形式是单核苷酸多态性，即同一 位点的不同等位基因之间个别核苷酸的差异或只有小的 插入、缺失等
• 这些多个等位基因中的任何一对的发生频率在1%以上， 即可称为单核苷酸多态性
Kuo C H, et al. World Journal of Gastroenterology.2014; 20(43):16029-16036.
主要内容
01 章节 PART 基 因 多 态 性 与 P 4 5 0 酶 02 章节 PART 基 因 多 态 性 对 质 子 泵 抑 制 剂 的 影 响 03 章节 PART 艾 司 奥 美 拉 唑 代 谢 特 点
多种经CYP2C19酶代谢的药物受基因多态性影响
经CYP2C19酶代谢的药物
种类
经CYP2C19代谢的药物
抗癫痫药
S-美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸
质子泵抑制剂
奥美拉唑、雷贝拉唑
抗抑郁药
丙米嗪、氯丙米嗪、阿米替林、西酞普兰
镇静、催眠药
地西泮、去甲地西泮
抗疟疾药
氯胍、氯二胍
降血糖药
甲苯磺丁脲
抗真菌药
伏立康唑
5-羟基艾司 艾司
奥美拉唑 奥美拉唑砜
去甲基 泮托拉唑砜
泮托拉唑
CYP3A4
CYP2C19
磺基转移酶
去甲基 雷贝拉唑
CYP3A4
非酶 代谢
雷贝拉唑砜
艾司奥美拉唑羟基砜
泮托拉唑去甲基 硫酸盐
雷贝拉唑 硫醚
箭头的粗细代表经不同酶代谢的不同比例
Sugimoto M, et al. Clin Exp Gastroenterol. 2012; 5:49-
4种表型
弱代谢型(PM)
正常人群对药 物的代谢
李小雯等. 中国新药与临床杂志. 2013; (10):775-779.
CYP2C19的基因多态性对临床的影响：病例
47岁患者，在2005年1月诊断为劳累性心绞痛，右侧冠状动脉闭塞及80%的钝缘狭窄
2005年2月
患者行PCI手术，植入药物洗脱支架，开始服用氯吡格雷
患者检查结果显示无局部缺血
Dick RJ, et al. Heart Lung Circ. 2011; 20(10):657-8.
亚洲与欧美人群CYP2C19基因表型占比不同
白种人以强代谢型为主，而亚洲人弱代谢型和中间代谢型比例，较白种 人更高，不同表型均有较高比例，可能受基因多态性影响更大
HomEM
1. 许力. 国外医学药学分册. 2006; 33(6):441-4. 2. 梁艳. 武警医学. 2014; 25(5):529-532. 3. 徐晓晨等. 中国现代医生. 2018; 56(1):165-8.
药物代谢酶的基因多态性：CYP450酶
• 细胞色素P450酶系(CYP450)是人体内参与药物代谢的 主要酶，约参与临床70％～80％的药物代谢的I期反应