神经退行性疾病

神经退行性疾病

神经退行性疾病，以特异性神经元的大量丢失为主要特征，是一类进行性发展的致残，严重可致死的复杂疾病。其可分为急性神经退行性病和慢性神经退行性病，前者主要包括中风、脑损伤; 后者主要包括肌萎缩侧索硬化症( ALS) 、亨廷顿病( HD) 、帕金森病( PD) 、阿尔茨海默病( AD) 等。虽然这类疾病的病变部位及病因各不相同，但神经细胞退行性病变是它们的共同点。AD及PD主要发生于中、老年，随着人口老龄化，AD及PD的发病日益增多。目前，美国就有4百万人患有AD，每年因AD死亡的人数约十万，每年的医疗费用高达600亿美元。我国有关AD的流行病学研究尚不完善，一般认为65岁以上人群中痴呆的患病率约为4％，年发病率为0．6～1．2％。PD的患病率仅次于AD，主要发生于中年以上人群，65岁以上人群中患病率为2％。此外，Huntington舞蹈病，不同类型脊髓小脑共济失调，肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等则可发生于不同年龄。

多年来，由于脑功能的复杂性，这类疾病的治疗一直是个难题。近十年来，随着分子生物家，神经生物学及行为科学等各学科知识和研究手段的迅猛发展，神经退行性疾病病变机理的研究有了许多新的发现。这些研究结果不但为该类疾病病变机理的阐明提供了有用的资料，而且为寻找相应的新型药物提供了新的思路和作用靶点。

神经退行性疾病药物作用新靶点：

目前基于对神经退行性病变机理的研究，近年有人提出神经细胞保护这个概念。人们试图通过以下3种途径来保护神经细胞，防止其退行性改变。即：(1)抑制神经细胞退行性改变的启动因子(如Aβ，一氧化氮，自由基，兴奋性毒性及炎性细胞因子等)；(2)阻断神经细胞退行性改变的信号传导(如细胞凋亡等)过程；(3)激活内源性神经保护机制(如神经营养因子等)。

一、神经保护剂

1 钙离子拮抗剂：正常情况下细胞膜具有将细胞内的Ca2+泵出细胞外的功能，维持内环境的稳定。AD 患者细胞膜上钙泵功能受损，细胞内Ca2+超载。钙拮抗剂通过阻断钙通道或者拮抗钙蛋白酶，减少因钙内流所导致的神经细胞损伤和死亡，改善患者的记忆和认知功能。此外，也可以抑制Ca2+ 的超载，减轻血管张力，预防血管痉挛，保持组织活力。常用的钙离子拮抗剂有尼莫地平、维拉帕米、盐酸氟桂嗦等。

2 抗氧化药物：自由基可导致神经元过氧化损伤，引起神经元退行性变，抗氧化剂通过清除或减少氧自由基、保护神经元免受自由基的损害，以延缓和阻止神经细胞的退行性变。研究发现，天然抗氧化剂（如茶多酚），对肿瘤有明显预防和抑制作用，且对PD 有明显预防和防治作用；银杏黄酮对心脑血管病有明显预防和治疗作用；大豆异黄酮和尼古丁对AD 有预防作用；山楂黄酮对中风有明显预防和治疗作用。

3 NMDA 受体拮抗剂：谷氨酸盐的过度释放使对钙离子高度通透的电压依赖型NMDA 受体过度激活，导致钙内流过多，并最终诱导神经细胞死亡及一系列急性或慢性神经退行性疾病的发生。人参皂苷Rb3能降低NMDA 引起的神经元〔Ca2+〕i 增加，可能是通过抑制NMDA 受体引起的钙内流，减轻钙超载，从而防止脑缺血缺氧性损伤。石杉碱甲能抑制NMDA 所致大脑皮质、突触质膜的毒性。美金刚胺是NMDA 受体的拮抗剂，能拮抗兴奋性氨基酸对神经元的毒性。

4 抗炎药物：激活的小胶质细胞、反应性星形胶质细胞、入侵的T 细胞以及过度产生的炎症介质组成了神经炎症反应，可能危害神经元的存活。尽管神经炎症并不一定是神经退行性疾病的始发因素，但是持续的炎症反应会导致疾病的进行性加重，使神经炎症与神经元病变之间构成恶性循环，最终导致更多的神经元死亡。鉴于炎症在神经退行性疾病模型慢性神经变性中的重要作用，提示抗炎药物可能具有神经保护作用。这类药物有吲哚美辛、布洛

芬、双氯芬酸、萘普生等。但此类药物为非选择性的环氧合酶( COX) 抑制剂，对COX-1 和COX-2 均有抑制作用，胃肠道副作用大，无法长期用药。后期开发出COX-2 特异性抑制剂如罗非昔布、塞来昔布等，减轻了以往NSAID的胃肠道副作用，适于长期服用。但最近研究表明，NSAID 保护作用可能并不是COX-2 抑制物的作用，因大剂量NSAID 降低淀粉产物与COX 抑制无关，故COX 及其产物的作用仍有待进一步的研究，其治疗AD 的作用存在争议。

二、抗凋亡药物

近年发现,神经退行性疾病患者的特定神经组织具细胞凋亡的形态学特征，提示细胞凋亡可能参与这些疾病的病变过程。研究发现，在神经细胞凋亡过程中有大量Aβ产生，半胱氨酸蛋白酶抑制剂z—V AD—FMK可抑制Aβ生成。反过来Aβ及突变型早老素又可引起神经细胞凋亡，而半胱氨酸蛋白酶抑制剂Ac-YV AD-CMK或z-V AD—FMK又可对抗Aβ及突变型早老素的上述作用。这些证据都提示细胞凋亡参与AD的病变过程。细胞凋亡也参与PD、Huntington舞蹈病及肌萎缩侧索硬化症的病变过程。

近年来在抗神经元凋亡的药物研究方面取得了重大的进展。比如，人参皂甙Ｒg1 可明显抑制大脑皮层神经元的凋亡。此外，针对神经细胞退行性变的信号传导通路及JNK 在凋亡过程中的关键作用，人们着重研究了JNK 抑制剂的神经保护作用。研究表明，CFP-1347 在培养的胚胎间隔神经元中可以增加胆碱乙酰转移酶( Ch AT) 的活性，拮抗β-淀粉样蛋白诱导的JNK 激活和培养细胞的死亡，保护胆碱能神经元，特别是保护胆碱乙酰转移酶的活性，可用于治疗AD。目前，CFP-1347 正在进行治疗PD 的Ⅱ和Ⅲ期临床试验。

三、神经营养因子( NTF)

神经营养因子是一类由神经元靶细胞分泌的蛋白质或多肽分子，其与相应受体特异地结合后，被轴突末端摄取，经轴浆逆行运输至神经元胞体，发挥促进和维持神经元存活、生长的作用。但由于NGF 等是蛋白质生物大分子，生物利用度低及难以透过血脑屏障等药动学特性，制约了其临床应用。故寻找具有神经营养作用的小分子药物，成为了神经退行性疾病治疗药研究领域新的热点。

四、具有神经营养作用的小分子药物

由于血脑屏障( BBB) 的存在，神经营养因子如成纤维细胞生长因子( FGF) 、NGF 等无法透过血脑屏障。具有神经营养作用的小分子药物容易穿透血脑屏障达到脑部，且该类药物（如FDP-Mg、MDHB、原儿茶酸、远志皂苷元、大黄素甲醚等物质）必须具有分子量小、极性低的特性，可以较为容易地进入中枢神经系统发挥作用。这些小分子药物能模拟神经营养素的功能直接或者间接激活Tr k 受体，或促进神经元自身分泌神经营养素来达到促神经元存活和突起生长的作用。因此寻找具有神经营养作用的小分子药物是治疗神经退行性疾病的良好方向。

五、神经干细胞移植

神经干细胞是一种具有自我更新、自我复制以及多分化潜能的未分化细胞。干细胞基本上可分为3 种类型: 单能干细胞，如神经干细胞，它只能分化成神经元或神经胶质细胞。另一类是多能性干细胞，如骨髓造血干细胞，它可分化出至少十二种血细胞，但不能分化出造血系统以外的其他细胞。还有一类干细胞为全能性干细胞，它具有形成完整个体的分化潜能。如胚胎干细胞，可以无限增殖并分化成为全身200 多种细胞类型。

利用神经干细胞对神经退行性疾病进行替代治疗的设想开始于局限性病变如PD、亨庭顿病等，并在实验中取得了较为理想的效果。大量动物实验显示，通过神经干细胞移植可以部分修复缺损的神经元，部分恢复其功能和促进脑的自我修复。神经干细胞植入脑区后可以存活，保持了多分化潜能，能迁移到不同部位并分化为相应细胞，且它的分化方向由其所处的局部微环境而非内在特性所决定。神经干细胞移植是修复和替代受损神经元的有效方法，