神经干细胞增殖与分化调控的研究进展
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ABC; 受体促进表皮生长因子 !D/3" 感应海马区及前 脑室管膜下 区 的 !"#$ 存 活 和 分 化 -6. $ " 胶 质 细 胞 源 性神经营养因子 ! /5!3 家族 # 包括 !8! ’ E"E ’ =F8 等 "# 通过信号转导 亚 单 位 FGH 与 配 体 特 异 结 合 的 亚
制和基本理论有待阐明 $ 甚至尚未找到其特异性抗原 分子 $ 还不能在体外准确地调控其增殖分化 $ 这均影 响了 ,&*- 临床应用的研究 ! 但目前将一些因子加入 到培养基可以实现 ,&*- 的体外增殖 ’ 将 ,&*- 注射 到脑缺血模型的小鼠脑内 $ 几天后做踏板应力实验和 水迷宫实验 $ 发现小鼠明显好转 ! 如能够实现对 ,&*准确的人工增殖和分化调控 $ 将对利用 ,&*- 治疗神 经系统疾病具有重要意义 !
( 6Y1(
中国微侵袭神经外科杂志 !#R)!" "#1UU; #%U !Y "
综 $
述 $
神经干细胞增殖与分化调控的研究进展
刘增田 %! S 王 捷 %! 梁军潮 1 " 中国人民解放军广州军区广州总医院 ! %T&医学实验中心 # 1T& 神经外科 ! 广东 广州 ;%UU%U "
摘要 ! 神经干细胞 !!"#$ " 是具有自我更新及多种分化潜能的细胞 # 具有广阔的临床应用前景 $ 对 !"#$ 增殖与分化的研究是应用
分化-9.$ 血管内皮生长因子 !’D/3" 在体外刺激 !"#$ 增 殖 # 在体内促进神经形成 -;.$ 维甲酸能通过调控神经前 体细胞中某些生长因子的浓度 # 从而影响 !"#$ 的分 化方向 -<.$ONH 通道 ’ 人类胚胎 干 细 胞 !PD""’)Q 蛋 白 等能阻碍 !"#$ 的分化 # 阻断这些因子的功能可抑制 祖细胞的增殖 # 转而向神经元等分化 -1.$ 肝素结合生长 相 关 分 子 !P4 !/=R" 能 抑 制 !"#$ 的 增 殖 # 促 进 其
收稿日期 ! 1UU9!%1!U6 % 修回日期 ! 1UU;!U;!%; 基金项目 ! 广东省自然科学基金研究团队项目 !1UU16UU% " 作者简介 ! 刘增田 !%WCC! "# 男 # 山东临沂市人 # 中国人民解放军广州军 区广州总医院在读硕士 $研究方向 %生物制药 通讯作者 ! S 王捷 !%W<9! "# 男 #福建南安人 #医学博士 #中国人民解放军 广州军区广州总医院副主任医师 $研究方向 %生物制药
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区端粒酶的活性很高 $ 而 &’( 区是 ,&*- 重要的存在 区 $ 显 示 端 粒 酶 是 调 节 ,&*- 增 殖 的 重 要 因 素 ! 研 究 发现 & 在端粒酶保持高浓度的情况下 $,&*- 传 7QL 代 后仍很 稳 定 !7A#! 在 端 粒 酶 高 表 达 的 情 况 下 $ 即 使 端 粒 很短 $,&*- 仍能保持传代稳定 !
%&&&&!"#$ 增殖与分化途径 !"#$ 在体内大多处于静息状态 # 只维持一定的
数目 $ 但在脑缺血和局部神经系统损伤等情况下 # 脑 内和损伤部位的 !"#$ 数量开始增加 # 且有神经前体 细胞 ’ 神经元和神经胶质形成 $ 脑内某些区域在一定 条件下可以增殖和分化#如胚胎脑皮 质 ’嗅 球 ’纹 状 体 ’ 海马齿状回 ’ 脑室带 !’("’ 室下带 !"’("’ 中脑 ’ 脊髓和膈区等 & 增殖和分化的一部分是 !"#$ # 另一部 分 是 神 经 前 体 细 胞 $)*+, 等 研 究 脑 缺 血 后 !"#$ 的
单位组成受体复合物介导信号传递 #在肠神经系统 和外周感觉神经系统的发育中起重要作用
-6.
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维 细 胞 生 长 因 子 ! I3/3 "’ D/3 ’ 睫 状 神 经 营 养 因 子 !#!83"’ 白血病抑制因子 !0)3 "’ 胰岛素及胰岛素样 生长因子 ’ 转化生长因子 !% 和白介素 !%7 !)0!% " 等在
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TB, 基因是促 进 ,&*- 分 化 的 调 节 基 因 $ 维 甲 酸 %,RU%BRU 对其有调节作用 $ 三者可以单独或共同 调节 ,&*- 的分化 !7V#! 人胚胎干细胞在 ?URU% BRU 和 WMU 共同存在下 $ 增殖 速 度 加 快 ’ 在 ?URU% 肝 素 和 层 黏 连 蛋 白 "XJ>KIKI# " 三 者 合 称 UYW # 存 在 下 向 胆 碱 能神经元分化 $ 且 UYW 能提高 <,&*- 向神经元分化 的效率 $ 但是只有在 BRU 和 ?URUG 或 BRU%?URU 和 WMU 同时存在时这种分化才会发生!7Z#! PGGG对 ,&*- 增殖与分化研究展望 ,&*- 的研究目前仍处于起步阶段 $ 许多基本机
增 殖 ’ 迁 移 和 分 化 # 发 现 !"#$ 开 始 在 海 马 齿 状 回 的 颗粒下层 !"/(" 增殖 # 然后迁移到 粒 细 胞 层 !/#0" 并主要分化为神经元细胞 $!"#$ 在体内的增 殖 和 分 化有两种方式 % 一种是对称分裂 # 即由一个 !"#$ 分裂 为两个相同的 !"#$$ 这一过程可补充 "’( 区等因细 胞衰老死亡后的细胞数量下降 # 也为体外扩增干细胞 提供了基础 $ 另一种是非对称性分裂 #即一个 !"#$ 分 裂为一个 !"#$ 和一个前体细胞 # 前体细胞再对称分
裂或继续分裂为神经元 ’ 少突神经胶质细胞或星形神 经胶质细胞 -1.$
1&&&&影响 !"#$ 增殖与分化的影响因素 !"#$ 的增殖和分化受多种因素影响 # 包括细胞
因子 ’ 细胞外基质 ’细胞黏附分子 ’ 神经传递素等 $
12%&&&& 细胞因子的影响
神经营 养 因 子 对 !"#$ 的 增
殖 ’ 分化和存活具有非常重要的作用 % ! 神经营养素 家族 !!/3 家族 "# 包括神经生长因子 !!/3"’ 脑源性 神经生长因子 !45!3 "’ 神经营养素 !67 !!8!6 "’ 神经 营养素 !9:;& !!8!9:; " 以及神经营养素 !<& !!8!<"# 通 过 酪 氨 酸 激 酶 = ’4 ’#& !8>?= ’8>?4 和 8>?@ " 受 体 和
参 考 文 献
细胞!E#!
6F6GGGG细胞外基质 !细胞黏附分子和神经传递素的影响 细胞外基质成分能调节 ,&*- 的增殖 % 分化和迁移 $ 例如 ’( 区胞外基质成分能调节干细胞的增殖 %分化和 迁移 ! 纤维结合蛋白 %层黏蛋白能影响 ,&*- 和前体细 胞的迁移及迁移速率 $ 而调节胞外基质有助于 ,&*向神经损伤部位迁移 $ 达到治疗目的 ! 此外 $ 还能通过 细胞膜上特定的 /7 整合蛋白影响脑纹状体神经前体 细胞的黏附 % 迁移和分化 ! 细胞黏合素 *G ":HIJ-;KIG*# 有助于在 &’( 区生成利于,&*- 生长的微环境 $ 并将 信号传递给生长因子从而加速 ,&*-的生长!7L#! 细 胞 黏 附 分 子 是 调 节 ,&*- 增 殖 与 分 化 的 另 一 类重要信号蛋白 $ 其中主要是整合蛋白 ! 神经前体细 胞表达不同的整合蛋白 $ 它们调节自身的增殖 % 分化 或迁移 ! 整合蛋白通过与昆布氨酸等胞外基质结合 $ 然后作用于胞内 %MGA 和 )2: 激酶信号途径 !6#!/7 整合 蛋 白 能 激 活 ,&*- 细 胞 内 的 有 丝 分 裂 原 激 活 蛋 白 激 酶途径 "0)%N 途径 #$从而作用于 ,&*-!77#!!4"7 在脑 皮质神经前体细胞分化期间分泌减少 $ 可能参与了神 经前体细胞的分化调控 ! 血小板源生长因子能通过激 活 !O"P 刺激少突胶质前体细胞的增殖!7Q#! 神经传递素及受体在干细胞的分化早期即表达 $ 并在早期分化调控过程中扮演重要角色 !#! 氨基丁酸 "R)/) # 和 谷 氨 酸 盐 可 直 接 调 节 前 体 细 胞 的 增 殖 !
神 经 干 细 胞 ! !"#$ " 是 具 有 自 我 更 新 及 多 种 分 化潜能的细胞 # 能生成中枢神经系统中主要的细胞类 型 $ 具备以下特征 % ! 存在于特定器官中且终生有增 殖能力 & " 可长期自我维持与更新 & # 具有多种分化 潜能 &$ 具有修复能力 # 可在神经系统损伤或发生疾 病的部位产生新的神经细胞 $ 但 !"#$ 在人体内的数量很少 # 很难获得足够用 于治疗和基础研究的 !"#$ 数量 # 而且从胚胎或成体 获取 !"#$ 存在伦理问题 # 所以体外扩增 !"#$ 十 分 必 要 $ 但 是 # 体 外 扩 增 和 人 工 控 制 定 向 分 化 是 !"#$ 增殖与分化研究的难点 $
!"#$ 的基础 #其增殖分化受细胞因子 ’细胞外基质和神经传递素等多种因素影响 $本文就目前对 !"#$ 增殖分化调控的研究现状进
行综述 $ 关键词 ! 干细胞 & 基因表达调控 & 综述文献 中图分类号 ! V1;9&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 文献标识码 ! =&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 文章编号 ! %UUW!%11X "1UU;#UY!U6Y1!U6
期 蛋 白 依 赖 激 酶 "*12# 抑 制 因 子 $ 如 3+4%3+5 %367%
368 等抑制神经干细胞的增殖 ! ,9:;< 可 能 是 控 制 ,&*- 分 化 方 向 的 重 要 因 子 ! 研究表明 &,9:;< 是一种整合型膜蛋白 $ 是一个保守的 细胞表面受体 $ 能促进 ,&*- 增殖 $ 抑制分化 ’ 但在细 胞 周 围 配 体 的 激 活 下 $,9:;< 可 在 ,&*- 中 呈 非 对 称 分布 $,9:;< 含量高的细胞分裂后可继续分裂 $ 而含量 低的细胞则表现为分化!6#!,9:;< 还能促进神经前体细 胞的增殖 !,=>? 在 鼠 脑 皮 质 ,&*- 的 分 化 方 向 上 也 具 有 重 要 作 用 $ 它 在 ,&*- 内 表 达 并 呈 对 称 分 布 ! ,9:;< 和 ,=>? 的作用主要决定 ,&*- 的对称分裂与 非对称分裂 !6#! 另外 $,@!A 能诱导鼠脑皮质干细胞进 入非对称分裂 $ 并通过 BC27D6 途径分化为少突胶质祖
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科学进展 \GQLLQ_GPPfVahGP7PcP78F
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பைடு நூலகம்
刘增田 $ 等 F 神经干细胞增殖与分化调控的研究进展
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分化!"#!淀粉样前体蛋白 "$%%# 和一氧化氮能调节&’( 区 的 神 经 祖 细 胞 的 增 殖 !垂 体 腺 苷 环 化 酶 激 活 多 肽 "%)*)%# 通过其受体 %)*+$ 提高鼠脑 ,&*- 的分化 效能 ! 骨形态蛋白 "/0%# 和维甲酸通过调节细胞周
!"#$ 的增殖和分化过程中也有重要作用-6.$其中 #I3/3 和 D/3 是 !"#$ 体外培养的基本生长因子 # 它们和双 向调节蛋白 !=JBK,>GALM,N" 都是有丝分裂原 # 可促进 !"#$ 的增殖 $ 有研究发现 I3/3 家族中的 3/31 通过 %!@+HGN,N 决定 !"#$ 的增殖或分化 # 当 3/31 存在时 % !@+HGN,N 促进 !"#$ 的增殖 # 不存在时则促 进 !"#$
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数目 $ 但在脑缺血和局部神经系统损伤等情况下 # 脑 内和损伤部位的 !"#$ 数量开始增加 # 且有神经前体 细胞 ’ 神经元和神经胶质形成 $ 脑内某些区域在一定 条件下可以增殖和分化#如胚胎脑皮 质 ’嗅 球 ’纹 状 体 ’ 海马齿状回 ’ 脑室带 !’("’ 室下带 !"’("’ 中脑 ’ 脊髓和膈区等 & 增殖和分化的一部分是 !"#$ # 另一部 分 是 神 经 前 体 细 胞 $)*+, 等 研 究 脑 缺 血 后 !"#$ 的
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因子 ’ 细胞外基质 ’细胞黏附分子 ’ 神经传递素等 $
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368 等抑制神经干细胞的增殖 ! ,9:;< 可 能 是 控 制 ,&*- 分 化 方 向 的 重 要 因 子 ! 研究表明 &,9:;< 是一种整合型膜蛋白 $ 是一个保守的 细胞表面受体 $ 能促进 ,&*- 增殖 $ 抑制分化 ’ 但在细 胞 周 围 配 体 的 激 活 下 $,9:;< 可 在 ,&*- 中 呈 非 对 称 分布 $,9:;< 含量高的细胞分裂后可继续分裂 $ 而含量 低的细胞则表现为分化!6#!,9:;< 还能促进神经前体细 胞的增殖 !,=>? 在 鼠 脑 皮 质 ,&*- 的 分 化 方 向 上 也 具 有 重 要 作 用 $ 它 在 ,&*- 内 表 达 并 呈 对 称 分 布 ! ,9:;< 和 ,=>? 的作用主要决定 ,&*- 的对称分裂与 非对称分裂 !6#! 另外 $,@!A 能诱导鼠脑皮质干细胞进 入非对称分裂 $ 并通过 BC27D6 途径分化为少突胶质祖
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科学进展 \GQLLQ_GPPfVahGP7PcP78F
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刘增田 $ 等 F 神经干细胞增殖与分化调控的研究进展
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