细胞生物学关于细胞信号传导的研究

细胞生物学关于细胞信号传导的研究

生命科学与技术学院2008级生物技术200806044022 黄富新

摘要：细胞信号传导是近年以来热门的研究课题，也是今后科学研究的重点领域。细胞信号的传导是生命体独有而深奥的方式。它与生物体的生老病死密切相关，本文简单论述了信号传导与衰老、细胞核、中药药理及免疫缺陷的一些研究。

关键字：细胞细胞信号信号转导细胞信号传递衰老肿瘤免疫缺陷

信号传导( signal Lransduction)是90年代以来牛命科学研究领域的热点和前沿。最近，“关国信息研究所”对热点科学研究论文统计的数据表明，科研项日排行第一位和并列第一位的3项均为信号传导，并列第三位的3项，一项为信号传导，一项是理论物理，另一项是神经科学。信号传导研究之热，人们刘一它青睐程度之高，由此可见一斑。

1.信号转导与衰老机制

关于衰老机制曾经有过许多假说，目前认为作为内因的遗传因素和作为外因的环境因素共同决定衰老的进程[1]，随着对衰老基因及端粒长度的研讨，对衰老的分子机制有了更加深人的认识，提出了衰老的复合途径假说(Multiple pathway ofsenescence)认为衰老是一种由多基因调控，受多个环境因素影响的复杂的遗传现象。目前已知，细胞衰老基因可分为两种:一是细胞增殖调控基因，如p53, p16, RB等，二是端粒酶调控相关基因，这两类基因都存在表达转录之后的磷酸化信号转导通路。p53为抑癌基因，在细胞增殖调控、细胞衰老及凋亡中发挥负调节作用，最近发现一种抑癌基因ING1，能够编码核酸蛋白p331NG1 ,而后者是p53信号转导通路的一个成分，在衰老机制中与p53共同发挥负调节作用[2]。除此之外，衰老细胞DNA合成抑制物(SDI-1)能干扰RB磷酸化，其调节为P53依赖性或非依赖性[3]。尽管端粒与转录和细胞周期之间的信号转导通路尚未确定，但已知端粒蛋白激酶和脂蛋白激酶活性在维持染色体的稳定性中发挥重要作用，足以说明在端粒与细胞周期之间存在信号转导通路[4]，这些转导通路的障碍或紊乱，将会影响衰老的进程。

2.信号转导与老年病2.1心脑血管疾病动脉硬化(AS)是引起老年心脑血管疾病的主要原因，血小板衍化生长因子(PDGF)为代表的许多生长因子通过促进血管平滑肌细胞的增殖，进而形成AS斑块，所有的生长因子与分布于各自靶细胞膜上的受体结合而发挥作用，在此需要经过一个受体信号转导的过程[5]。研究发现，尽管不同年龄组大鼠心肌中总腺昔酸和ATP水平无显著差异，但鸟昔酸水平随着年龄的增长而下降，缺血再灌注后心脏功能的恢复程度与心脏鸟昔酸池的贮藏成正比，由此证明，鸟昔酸作为第二信使在老年心脏信号转导中起到重要作用[6]:心脏肾上腺素能β受体(β-AR)与钙离子通道之间存在负反馈调节，此调节机制依赖钙通道的磷酸化反应和β-AR的信号转导[7]，心肌缺血与β-AR及其信号转导有密切关系[8-10]，心肌发生缺血时，心肌及冠状血管的β-AR密度的增加β- AR mRNA的表达也增加，缺血发生15 min内，β-AR激动剂激活腺昔酸环化酶(AC)的能力增强[11]，随着缺血的持续，尽管β-AR密度仍然维持在高水平，AC活性却降至正常水平以下，这种β-AR在数量与功能上的分离现象是由于β-AR脱敏而引起的[12]，关于β-A R脱敏的机理，目前认为最主要的是由于特异性的β-AR激酶(β-ARK)使激动剂占据的活性受体磷酸化[13]磷酸化的β-AR丧失了激活AC等第二信使的能力，由此使β-A R功能的70%被抑制[14]，衰老过程中细胞膜β-AR密度随年龄的增长而下调，心脏对β-AR激动剂的反应降低[15]，必然影响到β-AR信号转导，因而使老年人更加易于发生心肌缺血。

2.2肿瘤肿瘤与衰老一直有密切的关系，癌本身就是上皮的衰老退化，肿瘤的发生是由于失去了正常基因调控而致的基因型的质变，在原癌基因与抑癌基因的相互调控机制中有信号转导的参与[16]，端粒酶与肿瘤的关系目前已经证实，端

粒酶存在失活与再活化机制，此机制是一系列信号转导的过程[4]，老年机体肿瘤发生时其信号转导过程较年轻组更具有复杂性[17]，在实验动物和人类自发肿瘤细胞都可以观察到，肿瘤细胞可表达某种能被机体免疫系统识别的抗原信号，也能表达某种信号来“逃避”机体的抗肿瘤免疫反应[18]。这些信号的转导对肿瘤的发生发展及对治疗的反应有直接的影响。

3.细胞外信号引起细胞核反应的细胞信号转导系统

细胞外信号可以通过细胞相应的受体及细胞内信号转导引起细胞的反应。目前已知与细胞外信号(配体)相互作用的膜受体主要有三类：（1）W与离子通道相连的受体：包括牵张受体及快速的突触信号转导。(2)与G蛋白藕联的受体:引起下游丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶活化。

(3)具有催化功能的受体:包括两类，一类是在膜上具有酪氨酸(Tyr)激酶的受体和伴随有src-like 珍激酶的受体；另一类是伴受体一Ser/Thr激酶和受体鸟昔酸环化酶系统。通过上述细胞信号转导系统的介导，细胞外信号最终可以引起细胞一系列复杂的生物学效应，其中包括主要发生在胞浆的短效反应(如细胞的收缩、舒张、分泌及神经递质释放)和核反应(细胞转录调节的改变)。探讨细胞外信号引起核反应的细胞信号转导对于阐明细胞增殖、分化、发育、凋亡及与细胞反应有关的物质合成的调控具有重要的生物学作用。

JAK/STATs途径与细胞核反应JAK/STATs家系在细胞因子引起的信号转导中起关键作用Janus Kinase(JAK)是核信号直接途径的一部分，有JAK1,2,3和Tyk2等，这些激酶的激活对于转录因子信号转导及转录激活蛋白(signal transducers and activators of tran-scription, STA Ts)的磷酸化是必需的[19]。STATs存在于未受刺激的细胞浆内，其保守区包括一个单一的C 末端Tyr残基，此残基是配体诱导Tyr磷酸化的位点，是一个SHz功能区(domain )和一个SH3样功能区，前者在与细胞因子结合及同源二聚化作用方面具有重要作用。STATs的SHZ功能区直接或通过一个衔接蛋白( adap-tor protein )结合于受体胞浆区的特异磷酸化，亦即把STA Ts引导至所结合的JAK附近，后者致STA Ts磷酸化[20]。配体(如干扰素、EGF)结合到相应受体后，激活的Tyr激酶与SH2功能区相互作用使Tyr701发生磷酸化，STA Ts蛋白构形发生改变而与受体解离，易位人核激活转录过程。突变分析法证实肠Tyr701的磷酸化是STA Ts核转位和转录活化等下游效应的必要条件。此外，Ser磷酸化可以进一步增强某些STATs的活性，目前认为蛋白激酶 C (PKC)和丝裂素活化蛋白激(mitogeen-activated pirotein ki-nase，MAKP)可以催化STATs活化必需的Ser残基发生磷酸化[21]，这样就使JAK/STA Ts这一直接的信号途径与G 蛋白偶联受体及受体酪氨酸途径发生交汇(cross-talking) 。

4. 细胞信号传递与中药药理研究

按照一般药理学说法,受体是指能与药物结合并产生生理效应的细胞特殊部位。一般认为这些特殊部位可能是细胞膜上的一些蛋白质或酶,能选择性地与一定药物结合,药物与受体之间必须具有亲和力,才能形成药物与受体的复合物;同时,结合后的药物——受体复合物,必须具有干涉组织代谢的生物物理及生物化学过程的特殊性(即复合物的内在活性)才能产生作用。药物与受体结合产生作用仅仅是整个机体药理反应开始的第一步。笔者查阅了中药药理,中药有效成分药理、中药药剂药理等内容的书籍,遗憾的是,从未见到涉及药物是怎样作用于靶细胞、怎样与受体结合及细胞内一系列信息传递,也未见到涉及生物膜与中药的转运、药物的吸收、分布、转化、排泄。

当前对中药研究到中药分子对细胞的作用常有涉及,例如:中药诱导肿瘤细胞凋亡的有中药天花粉蛋白对黑色素瘤细胞凋亡及细胞周期的影响[22]。罕见涉及细胞信号传递及分子机制是什么,怎样调控?只是最近毕黎琦等[23]“从分子作用把握整体效应——中药分子药理的理论研究”的文章初步论述了中药分子对机体生物分子(递质、受体、酶等)的作用,来理解中药整体效应的作用。张新等[24]也对枸杞多糖(LBP)发挥免疫调节效应的信号传导系统进行探讨,结果显示：LBP可剂量依赖性地升高小鼠淋巴细胞内cAMP和cGMP的水平,也可升高PMA活化的脾淋巴细胞内cGMP的水平。另外LBP可增加RNA活化的小鼠脾淋巴细胞膜上的PKC活性。说明LBP的作用途径可能是通过影响cAMP/cGMP系统以及促进PKC活性来发挥免疫调节效应的。因此,可以认为LBP至少是部分通过“受体-腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶”和“受体-鸟苷酸环化酶cGMP-蛋白激酶”两个途径完成调节细胞代谢的作用。在这里需要指出的